Myelodysplasie

Dr E. Van Den Neste

Syndromes myélodysplasiques (SMD)

• Comment faire le diagnostic d’un SMD ?
• Connaît-on la cause des SMD ?
• Quelle est la physiopathologie des SMD ?
• Peut-on prédire le devenir d’un patient ?
• Quel traitement et quand ?

SMD: introduction

• Maladie caractérisée (dans sa forme la plus fréquente) par des cytopénies sanguines d’origine centrale, découvertes au hasard d’un hémogramme ou à cause de symptômes

Quels sont les symptômes possibles ?

Anémie	Neutropénie	Thrombopénie
Fatigue	Infections à	Saignements
Angor	- BG nég.	- cutanéomuqueux
Décompensation	- levures	- viscéraux
cardiaque	- ...
Infarctus...

Comment diagnostiquer les SMD ?

1. numération formule sanguine

• 90 % des SMD: anémie normochrome/macrocytaire
  • Arégénérative (réticulocytes bas)
  • anisocytose, poïkilocytose, erythroblastes
• 30 % des SMD: neutropénie ± sévère
  • dégranulation, hyposegmentation de pseudo-Pelger
• 30 % des SMD: thrombopénie
  • plaquettes géantes, micromégacaryocytes
• rarement: hyperleucocytose (LMMC)
• rarement: hyperplaquettose (ARSI 5q-)

2. le myélogramme

• Cellularité normale/augmentée
• Dysmyélopoïèse: anomalies morphologiques des éléments matures des lignées myéloïdes
  • dysérythropoïèse (multinucléation, ponctuations basophiles…)
  • dysgranulopoïèse (hyposegmentation, hypogranularité…)
  • dysmégacaryopoïèse (micromégas, pluri-/hypo-nucléation…)
• Blastose
  • < 5 % : anémie réfractaire (AR) ± sidéroblastes (ARSI)
  • 5 - 20 % : AR avec excès de blastes (AREB)
  • 20 - 30 % : AREB en transformation (AREBt) ou LMA

Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne

Diagnostic différentiel

• Conditions associées à des signes de dysmyélopoïèse
  • carence B12/folates (mégaloblastose)
  • médicaments: INH, chloramphénicol, cytostatiques (la majorité, dont Imuran®)
  • maladies infectieuses, inflammatoires, plomb, alcool
• Conditions associées à une cytopénie
  • leucémie myéloïde aiguë
• Formes rares de SMD
  • SMD hypoplasique vs aplasie médullaire
  • SMD avec fibrose vs myélofibrose
  • LMMC vs syndromes myéloprolifératifs

«Toxiques» impliqués dans l’étiologie des SMD

• Antimitotiques, surtout les alkylants
  • faible dose/continu > forte dose/discontinu
  • melphalan > busulfan > endoxan
  • surtout MOPP (7 % de tSMD/LMA : 1 % sans MP)
• Benzène et dérivés
  • solvants (chaussure, caoutchouc…)
  • essences sans plomb (pompistes, garagistes…)
• Autres produits industriels ou agricoles
• Tabac
• Radiations ionisantes, autogreffe...

Dans les SMD, il y a une cytopénie périphérique qui porte sur une à trois lignée(s). L’examen médullaire montre des signes de dysplasie avec une cellularité normale, voire augmentée.

Comment expliquer le contraste moelle riche - cytopénie ?

• Il y a prolifération excessive de précurseurs qui commencent à se différencier, mais les cellules formées «avortent»

Physiopathologie des SMD

• Dans les SMD, il y a prolifération clonale de la lignée myéloïde
  • toutes les cellules issues d’une même «cellule-mère»
• Cette prolifération est de nature néoplasique
  • présence d’anomalies cytogénétiques (50 % des SMD, 90 % des tSMD)
• Les anomalies génétiques à l’origine des SMD restent mal connues. Certaines anomalies moléculaires ont toutefois été démontrées
  • anomalies des récepteurs de surface ou des voies de transduction du signal, inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs

Physiopathologie des SMDstades précoces (AR, ARSI)

• Les anomalies génétiques donnent un avantage de survie au clone: prolifération de précurseurs
• Ces précurseurs meurent massivement par apoptose
  • causes intrinsèques (protéines de l’apoptose)
  • causes extrinsèques (TNFa, lymphocytes T cytotoxiques…)
• Il y a donc à la fois prolifération et mort cellulaire
• tableau d’HEMATOPOÏESE INEFFICACE qui rend compte des cytopénies périphériques

Physiopathologie des SMDstades tardifs (AREB, AREBt)

• Avec le temps, il y a acquisition de nouvelles anomalies moléculaires (ex: mutation de p53) qui conduisent à l’inhibition des voies de l’apoptose
• Des précurseurs (blastes) «immortels» émergent et peuvent s’accumuler
• il y a TRANSFORMATION LEUCEMIQUE

Physiopathologie des SMD

Comment déterminer le risque évolutif des SMD ?

3 facteurs pronostiques essentiels

• Blastose médullaire
  • en %: < 5 , 5 - 10, 11 - 20, 21 - 30
• Le nombre et l’importance des cytopénies
  • PMN < 1800/mm, Hb < 10 g/dL, PS < 100.000/mm
• Les anomalies cytogénétiques
  • favorable: normal ou 5q-, 20q-, -Y isolées
  • intermédiaire: les autres anomalies
  • défavorable: -7, +8, anomalies complexes (>= 3)

SMD: choix du traitement

• Le seul traitement véritablement curatif connu est l’allogreffe de moelle
• Elle est à conseiller aux patients jeunes car leur survie est inacceptable (quel que soit leur score pronostique)
• Réservée aux patients qui ont un donneur HLA-ident.
  • familial
  • non aparenté (fichier de donneurs volontaires)
• Il y a une limite d’âge (traitement très lourd)
  • Seulement 20 % des SMD < 50 ans

• La majorité des patients: trop âgés ou pas de donneur compatible
• Les scores pronostiques nous permettent de prédire la survie probable d’un patient donné
• En fonction de ce score, de l’état général du patient et de ses espérances, on opte pour:
  • une chimiothérapie intensive ± autogreffe: ± 50 % de RC
  • une chimiothérapie à «faible dose»
  • un traitement qui vise à corriger les cytopénies
  • un support purement palliatif (transfusions)

Facteurs de croissance et SMD

• EPO: baisse de transfusions chez 10-20 %, surtout si:
  • forte dose (> 10.000 UI x 3/sem)
  • EPO endogène bas
  • peu transfusé au départ
  • association à G-CSF
• G-(GM-)CSF:
  • efficace en cas d’infection
• Thrombopoïétine:
  • non disponible

Chélation du fer

• Risque d’hémochromatose secondaire (AR, ARSI) dès que le stock de fer >= 20 g (1 U GRc= …fer)
• Surcharge évaluable par
  • mesure ferritine (peu sensible/spécifique)
  • fer intrahépatique (peu pratique)
  • comptage nombre de poches transfusées
• Desféroxamine (en SC prolongé/bolus, en IV)

Résumé

• Les SMD sont des affections de la MO le plus souvent de cause inconnue, où les précurseurs meurent par «avortement intramédullaire»
• Il en résulte des cytopénies contrastant avec une moelle riche, où les précurseurs sont morphologiquement anormaux (dysmyélopoïèse)
• Les SMD évoluent fréquemment en LMA
• Ils prédominent chez le sujet âgé
• Le traitement est dans l’ensemble décevant, sauf si une chimio intensive ou une allogreffe est possible (minorité des patients).

Dr. E. Van Den Neste - Prof. M. Lambert - Février 2003