Le système nerveux central

Il est difficile de comprendre le système nerveux sans connaître les principes qui président à son développement. Il est évident que l'information génétique disponible, qui représente dans notre espèce de l'ordre de 20.000 gènes, ne suffit pas à coder spécifiquement chaque connexion du système nerveux, dont on ne connaît pas le nombre mais que l'on peut estimer de l'ordre de 10exp14 à 10exp15. C'est-à-dire que le développement du système nerveux fait appel à des mécanismes de contrôle extragénétiques qui modulent, dans le temps et l'espace, l'activité d'ensembles de gènes, de façon combinatoire. Ces influences ont leur origine à l'intérieur de l'embryon - signaux intercellulaires et molécules de surface - et dans l'environnement – facteurs nutritionnels, influence de l'éducation, etc... La neurobiologie du développement s'est énormément développée ces dernières années, au point qu'il est impossible d'en donner autre chose qu’un bref aperçu. Nous nous contenterons donc de présenter les aspects les mieux établis et directement utiles à la compréhension du fonctionnement du système nerveux central, en décrivant tout d’abord la mise en place des différentes parties du SNC, avant de discuter les mécanismes cellulaires principaux.

Description du développement du système nerveux

La neurulation

Le système nerveux (SN) est un derivé ectodermique qui se met en place dès la fin de la gastrulation, au début de la troisième semaine, sous forme d’un épaississement ectodermique, la plaque neurale, qui apparaît dans la région dorsale moyenne. La plaque neurale se creuse rapidement en gouttière neurale, qui est particulièrement large et épaisse au niveau rostral, où elle forme les plis neuraux. Ensuite, les bords de la gouttière s’élèvent pour se rapprocher l’un de l’autre jusqu’à fusionner dorsalement et former le tube neural. La fermeture du tube neural commence au niveau cervical, et se poursuit dans les sens caudal et rostral. Aux extrémités, le tube reste initialement ouvert, formant les neuropores antérieur et postérieur qui mettent en communication la lumière du tube neural et la cavité amniotique. Le neuropore antérieur se ferme au stade de 18-20 somites, et le postérieur deux jours plus tard.

La moelle

Sitôt après sa fermeture, la paroi du tube neural est composée d’un neuro-épithélium. Les cellules s’étendent à travers toute l’épaisseur, formant un épithélium pseudostratifié, et sont connectées à leur pôle luminal par des jonctions. Les mitoses se poursuivent dans la zone qui entoure le ventricule, appelée pour cette raison zone ventriculaire. A la partie externe du neuro-épithélium apparaissent de grandes cellules qui correspondent aux premiers neurons, et qui se disposent dans le manteau qui deviendra la substance grise de la moelle. La partie encore plus externe, la zone marginale, contient essentiellement les fibres provenant des neurones du manteau, et plus tard les fibres afférentes d’autres sources. A un stade plus tardif, les axones s’entourent d’une gaine de myéline et cette zone marginale devient la substance blanche de la moelle. Suite à la formation et à la migration des neurones, les parois du tube neural augmentent de volume. En position ventrale de la moelle se développent les lames ou plaques basales, qui contiennent les motoneurones et des interneurones, alors que les plaques ou lames alaires, en position plus postérieure, forment les aires sensitives. Ces deux lames sont séparées par un sillon appelé sillon limitant. Les parties médianes ventrale et dorsale portent le nom de plancher (floor plate) et toit (roof plate); elles ne contiennent pas de neurones, mais le plancher joue un rôle dans le guidage des axones qui croisent la ligne médiane (commissures). En plus des cornes ventrale et dorsale, des neurones se disposent en position intermédiaire, formant la corne intermédiolatérale peuplée de neurones orthosympathiques aux niveaux dorsal et lombaire, et de neurones parasympathiques au niveau sacré.

Les premières fibres motrices apparaissent à la quatrième semaine, au départ de la corne ventrale de la moelle. Elles se groupent au niveau des racines ventrales. Les racines dorsales contiennent les axones des neurones des ganglions rachidiens, dont l’extrémité proximale plonge dans la moelle et l’extrémité distale se joint aux fibres de la racine ventrale pour former les nerfs périphériques.

Au 3ième mois, la moelle occupe toute la longueur de l’embryon, et les nerfs rachidiens quittent le rachis en regard de leur origine. Ensuite, le rachis s’allonge plus vite que la moelle, de sorte que l’extrémité caudale de la moelle prend une position relative de plus en plus rostrale. A la naissance, l’extrémité de la moelle est au niveau de L3. En parallèle, les racines rachidiennes descendent dans le canal rachidien avant de rejoindre leur trou de conjugaison. Chez l’adulte, la moelle se termine en L2-L3, alors que le sac dural descend jusque S2 avant de se prolonger par le filum terminal qui l’attache au coccyx. Le paquet de racines nerveuses qui cheminent dans le sac dural en dessous de L3 forme la queue de cheval. C'est pourquoi la ponction lombaire est toujours pratiquée au niveau lombaire bas pour éviter de piquer la moelle.

Les malformations les plus fréquentes de la moelle sont les anomalies de fermeture du tube neural ("dysraphies"), qui peuvent impliquer le tissu nerveux mais aussi les arcs vertébraux, les muscles et la peau. Le spina bifida est une division des arcs vertébraux, accompagnée ou non de division de la moelle. Son incidence est de 1/1000 avec de grandes variations régionales. Le spina bifida occulta est un déficit qui ne touche que les arcs vertébraux, généralement au niveau L4 – S1 et s’accompagne fréquemment d’une touffe de poils en regard de la région impliquée. Cette anomalie touche environ 10% des personnes. Le spina bifida kystique est une malformation grave où une poche de méninges et de tissu médullaire fait hernie à travers un déficit des arcs vertébraux et de la peau. Ces kystes sont le plus souvent situés dans la région lombosacrée et entraînent un déficit neurologique, mais pas de retard mental. La hernie de méninges et de liquide céphalorachidien est appelée méningocoele. Si du tissu nerveux y est inclus, on parle de méningomyélocoele. Le cas le plus rare est celui où la moelle est ouverte vers l’extérieur : spina bifida aperta. Ces anomalies sont parfois accompagnées d’hydrocéphalie, par trouble de circulation du liquide céphalorachidien. Le diagnostic de spina bifida kystique est posé avant la naissance au moyen de l’échographie et par dosage de l’alphafoetoprotéine qui s’élève dans le plasma de la mère et dans le fluide amniotique. Les cas sévères bénéficient d’un traitement chirurgical in utero vers 28 semaines, qui diminue les séquelles neurologiques. L’origine des anomalies de fermeture du tube neural est diverse et largement inconnue. Il semble bien que l’administration d’acide folique diminue l’incidence de cette malformation à condition d’être commencée avant la conception et poursuivie pendant la gestation.

Rhombencéphale, cervelet, mésencéphale

La partie rostrale du tube neural forme trois dilatations correspondant aux trois vésicules primaires, à savoir le prosencéphale (cerveau antérieur), le mésencéphale (cerveau moyen) et le rhombencéphale (cerveau postérieur). En parallèle, se forment deux flexions, la flexion cervicale entre le cerveau postérieur et la moelle, et la flexion céphalique dans la région du cerveau moyen. Au stade de 5 semaines, le prosencéphale se différencie en télencéphale, formé d’une portion médiane et de deux évaginations latérales, les futurs hémisphères, et en diencéphale. Le champ optique, à partir duquel se forment les vésicules optiques, est actuellement considéré comme un territoire propre plutôt que comme une extension rostrale du diencéphale. En vue sagittale, un sillon profond, l’isthme rhombencephalique, sépare le mésencéphale du rhombencéphale. Ce dernier comporte deux parties, à savoir le métencéphale, qui forme plus tard le pont et le cervelet, et le myélencéphale, précurseur du bulbe. La jonction de ces deux derniers territoires est marquée par la flexion pontine. La lumière du tube neural, le canal central, se continue dans les différentes vésicules. La cavité du rhombencéphale est le quatrième ventricule, celle du diencéphale le troisième, et celles des hémisphères correspondent aux ventricules latéraux. Au niveau du mésencéphale, la lumière se rétrécit et devient l’aqueduc de Sylvius. Les ventricules latéraux communiquent avec le troisième par les trous de Monro.

Le rhombencéphale est composé du myélencéphale (bulbe rachidien, anciennement appelé "moelle allongée", d'où la traduction anglaise de « medulla », à ne pas confondre avec la moelle, « spinal cord ») et du métencéphale, qui forme le pont (pont de Varole, ou protubérance). Le cervelet se développe au départ de la face postérieure du métencéphale. Le rhombencéphale prolonge la moelle, mais sa forme est différente suite à l’apparition du quatrième ventricule avec ouverture de la partie dorsale, et en raison de la nécessité d’innerver des structures spécifiques de l’extrémité céphalique, à savoir les organes des sens et les dérivés des arcs pharyngiens (voir schéma des noyaux et nerfs crâniens). Les lames basales et alaires sont séparées par le sillon limitant. Comme dans la moelle, la lame basale contient les noyaux de neurones moteurs où l’on distingue cependant trois groupes au lieu de deux dans la moelle : noyaux moteurs somatiques en position paramédiane, noyaux moteurs branchiaux (dits « viscéraux spéciaux ») en position intermédiaire, et noyaux viscéraux généraux (parasympathiques) en position plus latérale. La colonne motrice somatique paramédiane prolonge la corne ventrale de la moelle et inclut les neurones moteurs du XII (muscles de la langue), du VI (oculomoteur externe), et au niveau mésencéphalique, du IV (pathétique ou trochléaire) et du III (oculomoteur commun). La colonne viscérale spéciale innerve les muscles dérivés des arcs pharyngiens, via les nerfs V moteur (masticateur), le VIIbis (intermédiaire de Wrisberg), IX (glossopharyngien) et X (vague ou pneumogastrique). La colonne parasympathique fournit l’innervation parasympathique préganglionnaire de la tête et de l’étage supérieur du corps (noyau pupilloconstricteur d’Edinger Westphal, noyaux salivaires supérieur et inférieur et noyau dorsal du vague ou cardiopneumoentérique). Les lames alaires contiennent trois groupes de neurones sensoriels. Le groupe le plus latéral reçoit les afférences auditives et vestibulaires (nerfs cochléaires et vestibulaires) et est formé des noyaux cochléaires et vestibulaires. En position un peu plus interne, on trouve la colonne sensitive de la face formée par le noyau sensitif du V (trijumeau). Une colonne intermédiaire, le noyau du tractus solitaire, reçoit les afférences viscérales spéciales, à savoir les afférences gustatives, ainsi que les afférences viscérales générales, comme les fibres parasympathiques afférentes en provenance du cœur, des bronches ou encore du tractus digestif.

Le cervelet est formé par bourgeonnement au bord rostral du quatrième ventricule, au niveau de la lèvre rhombique. Les neurones des noyaux cérébelleux profonds sont les premiers engendrés au niveau de l’angle du quatrième ventricule, puis migrent en position rostrale. Les grains cérébelleux sont formés ensuite presque au même endroit et migrent à peu près de la même manière, en surface du cervelet, pour former la couche des grains externes, avant d’effectuer une seconde migration, radiaire, vers la profondeur du cervelet, au contact des fibre gliales radiaires (glie de Bergmann), pour former la couche des grains internes. Les cellules de Purkinje sont engendrées le long du quatrième ventricule et migrent directement, radialement, pour former la couche correspondante. L’origine et le mode de migration des autres neurones cérébelleux restent mal connus.

Le mésencéphale est réduit chez l’homme et s’étend entre l’isthme du cerveau et le diencéphale. Le ventricule y est réduit à un pertuis, l’aqueduc de Sylvius. S’y trouvent les colonnes motrices somatiques des nerfs IV et III, ainsi que le noyau de Edinger Westphal qui fournir l’innervation parasympathique de la pupille (myosis). Le toit de l’aqueduc de Sylvius, appelé tectum, contient les tubercules quadrijumeaux antérieurs et postérieurs (colliculi supérieurs et inférieurs).

Cerveau antérieur (prosencéphale)

Le prosencéphale est composé du télencéphale (hémisphères cérébraux, cortex et striatum), du champ oculaire qui forme la rétine, et du diencéphale, qui forme la neurohypophyse, l’épiphyse, l’épithalamus, les diverses composantes du thalamus et l’hypothalamus.

Le diencéphale se développe sur les flancs du troisième ventricule, la cavité sagittale impaire qui fait suite à l’aqueduc de Sylvius. Sa partie dorsale correspond à l’épithalamus (future habenula) au niveau postérieur duquel se développe la glande pinéale ou épiphyse. Sous l’épithalamus se développent les deux parties du thalamus, thalamus dorsal et ventral et les divers noyaux qui les composent. Enfin, en position basale se développe l’hypothalamus et ses différentes composantes qui participent, entre autres, à la régulation de l’équilibre neuro-endocrine.

L’hypophyse ou glande pituitaire est formée de deux parties. La neurohypophyse ou hypophyse postérieure dérive du neuroépithélium de l’hypothalamus, alors que le reste de l’hypophyse se forme au départ de la poche de Rathke. Contrairement à ce qu'on pensait jadis, cette dernière n'est pas un dérivé de l'ectoderme du stomodeum. Ses cellules proviennent des plis neuraux et, un peu comme celles de placodes, sont transitoirement hébergées parmi les éléments du stomodeum, dont elles se séparent ensuite pour former la poche de Rathke proprement dite. La poche de Rathke forme l’hypophyse antérieure ou adénohypophyse, ainsi que le lobe intermédiaire. L’ensemble de l’hypophyse se localise au sein de la selle turcique du sphénoïde. Rarement, des restes de la poche de Rathke persistent dans le toit du pharynx donnant une hypophyse pharyngienne. Des tumeurs appelées craniopharyngiomes peuvent se développer aux dépens de résidus de cette poche, en position sellaire ou suprasellaire.

Le télencéphale, la partie la plus rostrale du cerveau, se forme par évagination de deux poches correspondant aux hémisphères cérébraux dont les cavités, les ventricules latéraux, sont en communication avec le troisième ventricule par les trous de Monro. Les hémisphères cérébraux se développent vers la 5ième semaine et, vers 2 mois, des renflements appelés éminences ganglionnaires (GE) se forment à leur partie basale. Ces GE forment plus tard le striatum et une bonne partie des neurones inhibiteurs GABAergiques du cortex. Au niveau médian, la vésicule télencéphalique s’amincit pour se réduire à une fine couche de tissu pratiquement dépourvu de neurones, le "hem", et se prolonge par les plexus choroïdes.

Les hémisphères augmentent de taille en s’enroulant autour de leur "hile", selon un mouvement antéropostérieur qui conduit à la formation des différents lobes (frontal, pariétal, occipital et temporal) et à la formation des parties correspondantes des ventricules latéraux. Les GE donnent naissance au striatum, composé surtout des noyaux caudés et lenticulaires. Le reste du télencéphale donne naissance aux diverses partie du cortex : la partie latérale donne le cortex pyriforme (paléocortex) ; la partie médiane forme les structures hippocampiques (archicortex) ; les territoires intermédiaires donnent naissance au néocortex. Le complexe amygdalien et quelques autres structures (détaillées au cours de neuro-anatomie) sont formés au départ du télencéphale basal.

Les structures corticales, et surtout le néocortex, sont particulièrement développées chez l’homme. On admet actuellement que la majorité (70 à 80%) des neurones du cortex sont des neurones excitateurs glutamatergiques engendrés dans les zones ventriculaires qui tapissent les ventricules latéraux, et que ces neurones gagnent leur destination dans le cortex au terme d’une migration radiaire qui est guidée par les prolongements des cellules neuroépithéliales radiaires, selon des mécanismes qui restent à élucider. Les autres neurones corticaux sont des interneurones inhibiteurs GABAergiques qui sont en partie engendrés comme les précédents, mais pour la plupart dans les zones ventriculaires plus basales, au niveau des éminences ganglionnaires. De l’eminence ganglionnaire, ces neurones gagnent le cortex par une migration plus longue, tangentielle, dont les mécanismes de guidage sont encore plus mal connus.

Les taches olfactives se développent dans les fosses nasales, à partir des placodes olfactives qui forment les neurones sensoriels olfactifs dont les axones forment le nerf olfactif (nerf crânien I). Ces derniers gagnent le futur bulbe olfactif qui se développe à la partie rostrale et basale des hémisphères. Les cellules mitrales du bulbe olfactif envoient leurs axones via les bandelettes olfactives vers le rhinencéphale ou cortex piriforme, situé à la pointe du lobe temporal.

Commissures

Les commissures sont des tractus de fibres qui traversent la ligne médiane et mettent en communication des structures droites et gauches. Des fibres commissurales existent aux divers étages de l’axe neural, de la moelle au télencéphale. Au niveau télencéphalique, les premières fibres commissurales passent juste devant le troisème ventricule, au niveau de la lame terminale; elles correspondent à la partie rostrale de la future commissure blanche antérieure, dont les axones proviennent des noyaux olfactifs antérieurs et rejoignent le bulbe olfactif contralatéral. Puis des faisceaux plus importants forment d’abord le bras postérieur de la commissure blanche antérieure, située en avant des trous de Monro, qui met en communication les lobes temporaux, puis le corps calleux, la plus importante des commissures interhémisphériques, qui apparaît à la 10ième semaine et qui met en communication les autres lobes cérébraux. Il existe aussi une commissure interhippocampique et une commissure postérieure.


Biologie du développement du système nerveux

La neurulation

On commence à comprendre la formation précoce du SN, appelée “neurulation”. On sait depuis près de 100 ans que la transformation de cellules ectodermiques en tissu neural est “induite” par la notochorde. On sait depuis la même époque que des cellules provenant de l’ectoderme dissocié et mises en culture ont spontanément tendance à se différencier en neurones. Ces deux observations sont à première vue contradictories, puisqu’un processus d’induction semble nécessaire in vivo alors qu’une differentiation neuronale se fait spontanément in vitro. La contradiction n'est bien sûr qu'apparente. En réalité, l’identité de l’ectoderme est maintenue par sécrétion de Bmp (surtout Bmp4 et 7), et sa transformation en tissu nerveux se fait spontanément si le signal Bmp est bloqué. Le rôle « inducteur » de la notochorde consiste à neutraliser l’action des Bmp en sécrétant plusieurs molécules, surtout la chordin et noggin (et follistatine), dans le milieu extracellulaire. Ces protéines ont la particularité de fixer les Bmp et ainsi de neutraliser leur action. Des souris chez qui les deux gènes noggin et chordin sont inactivés meurent au stade embryonnaire par malformations du cerveau antérieur (mais ces animaux forment quand-même un tube neural postérieur rudimentaire). Ce système binaire simple est modulé par des mécanismes plus complexes. Par exemple, certaines enzymes protéolytiques (tolloid et tolloid-like, des métalloprotéinases de la famille astacine) sont capables de dégrader sélectivement chordin et noggin et se comportent comme des stimulateurs de Bmp ou des inhibiteurs de neurulation.

Malgré le rôle clé du mécanisme de blocage du signal Bmp, il est clair que du tissu nerveux se forme même en présence de non blocage du signal Bmp. D’autres systèmes comme les facteurs Fgf et leurs récepteurs, et les facteurs Wnt et récepteurs jouent aussi un rôle, très tôt, voire avant la gastrulation, pour initier le destin neural de cellules souches. Une difficulté de l’étude de ces lignages tissulaires tient à la grande plasticité qui existe dans le développement. On sait aujourd’hui que aucune induction n’est totalement irréversible, qu’elle se produit par étapes et que des influences diverses peuvent influencer le destin cellulaire au cours de la détermination d’un lignage.

Le mécanisme par lequel les cellules ectodermiques deviennent les précurseurs du système nerveux reste inconnu. Quelques éléments de réponse ont été proposés et méritent une brève discussion, à savoir i) l’inhibition latérale par le système Notch – Delta ; ii) l’identification des gènes « proneuraux » chez la Drosophile et l’étude des orthologues de vertébrés ; et iii) la caractérisation des élements de régulation génétique NRSE et du facteur REST/NRSF.

L’inhibition ou spécification latérale est un mécanisme en feedback qui permet, à partir d’une population cellulaire initialement homogène, de produire deux populations différentes. Dans notre cas précis, des cellules ectodermiques sont aiguillées vers les lignages épidermique et neurodermique. Le mécanisme impliqué est le suivant. Les cellules de la population initiale expriment en surface un récepteur membranaire appelé Notch. A un moment donné, selon un mécanisme déclanchant inconnu et probablement variable d’une population à l’autre, certaines cellules se différencient dans une direction donnée, par exemple en éléments du système nerveux et se mettent à exprimer en surface les protéines de membrane Delta ou Jagged (Delta ou Serrate chez la Drosophile), qui sont des ligands de Notch. Dès que Delta ou Jagged se lie à Notch en surface de cellules adjacentes, le signal engendré dirige ces cellules vers l’autre voie de différenciation, à savoir la voie épidermique. Par exemple, chez la Drosophile, l’inactivation de Notch ou Delta produit un excès de cellules neurales et un déficit d’épiderme. Dans le SN des vertébrés, Notch est exprimé dans les zones de prolifération des précurseurs. A un moment donné, Delta et/ou Jagged commence à s’exprimer en surface de neurones postmitotiques et influencerait les cellules adjacentes pour diminuer leur détermination neurale. Ce mécanisme en feedback serait responsable d’une répartition proportionnée, équilibrée des lignages dérivés d’une population de précurseurs. Il est impliqué à plusieurs points de décision du développement embryonnaire. Comme souvent, la situation chez les mammifères est compliquée par le phénomène de redondance génomique, puisque notre génome contient quatre gènes orthologues de Notch, autant de Delta, et deux gènes Jagged. Notch et ses ligands agissent en stimulant un signal intracellulaire qui aboutit à l’activation de facteurs de transcription et de certains gènes responsables de la différenciation. Une autre action est une augmentation de l’adhésion intercellulaire qui résulte de l’expression de Notch et Delta ou Jagged, qui sont toutes des protéines de membrane. Paradoxalement, on qualifie souvent les gènes de la voie de signalisation Notch de « neurogènes », alors que cette voie réprime la différenciation neurale. L’origine provient des mutants notch et autres chez Drosophile, chez lesquels il se produit une hypertrophie du système nerveux.

Les gènes dits « proneuraux » (tels que le complexe achaete-scute, le gène atonal) ont été initialement décrits chez la Drosophile, où ils sont indispensables à la formation du tissu nerveux à partir de l’ectoderme. Ils codent pour des facteurs transcriptionnels de type bHLH (basic helix-loop-helix) et sont exprimés et indispendables à la formation des cellules souches neurales. Les proteines codées par ces gènes forment des complexes hétérodimériques avec d’autres proteines bHLH, les proteines E, dont l’expression est ubiquiste, et la plupart de ces complexes dimériques sont activateurs transcriptionnels. Une de leur cible est la voie de signalisation Notch, qui conduit à son tour à l’inhibition de l’expression des gènes proneuraux (inhibition latérale). Des gènes orthologues des gènes proneuraux sont présents chez les vertébrés (familles Mash, neurogenins, Math) et jouent des rôles importants dans le développement du SN. Plusieurs observations, en particulier de souris mutantes pour ces gènes, indiquent que leur rôle essentiel ne se situe pas uniquement ni même préférentiellement au niveau de la détermination des cellules ectodermique en cellules souches neurales, mais plutôt lors de la spécification des sous-classes de neurones et des autres types de cellules du SN.

Plusieurs gènes sont spécifiquement exprimés par les neurones. On a montré que certains de ces gènes possèdent, dans leur région régulatrice, des séquences appelées NRSE (neuronal restrictive silencer element). Ces séquences lient un facteur transcriptionnel appelé REST (repressor element transcription factor) ou NRSF (neuron restrictive silencer factor). Dans les cellules non neuronales qui expriment le facteur REST/NRSF, ce dernier se lie dans le noyau aux séquences NRSE, ce qui inactive l’expression des gènes cibles. Dans les neurones, le facteur REST/NRSF est absent ou séquestré dans le cytoplasme et incapable de se fixer aux séquence NRSE, de sorte que les gène cibles ne sont pas réduits au silence et sont exprimés. Toutefois, alors que d’aucuns pensaient que ce système joue un rôle clé dans le « choix » entre les destins ecto-et neurodermiques, il fut montré que l’inactivation du gène qui code le facteur REST/NRSF chez la souris n’empêche pas la détermination du système nerveux (bien que les animaux homozygotes meurent au stade embryonnaire de 9 jours, après la formation du SN). Le système REST/NRSF ne joue donc pas ce rôle central proposé. D’autres facteurs transcriptionnels sont candidats à ce rôle, mais aucune hypothèse cohérente n’est actuellement proposée.

Proliferation des précurseurs et différenciation régionale

Nous avons déjà mentionné que les précurseurs des neurones et des cellules gliales (astrocytes, oligodendrocytes) prolifèrent dans des zones situées tout autour du système ventriculaire, appelées zones ventriculaires. Dans ces zones de prolifération, les cellules sont arrangées sous forme d’un épithélium appelé neuro-épithélium. Lors du cycle cellulaire, les cellules en phase S dupliquent leur ADN en profondeur du tissu, puis la cellules en G2 se dirige vers le ventricule et les mitoses (phase M) se produisent tout près de la lumière ventriculaire, avant que les cellules en interphase (G1) se dirigent à nouveau vers l’extérieur. Il se produit ainsi un mouvement en aller-retour des noyaux suivant le cycle mitotique. Quelques zones de prolifération se situent en dehors des zones ventriculaires proprement dites, notamment dans le hile du gyrus dentelé de l'hippocampe et au niveau de la couche des grains externes du cervelet. Au niveau du télencéphale, il se forme une zone de prolifération juste en dehors de la zone ventriculaire, appelée zone sousventriculaire. Les neurones sont engendrés lors de divisions asymétriques des précurseurs, selon une chronologie qui est connue mais dont la régulation est complexe. Les neurones sont définitivement postmitotiques, de sorte qu’il est possible de déterminer leur « date de naissance » comme discuté plus loin.

De nombreux gènes qui contrôlent la formation et le programme de différentiation des neurones ont été identifiés. Il s'agit en particulier des facteurs de transcription qui sont exprimés dans certaines aires des zones ventriculaires. Ces facteurs de transcription sont exprimés par les précurseurs neuronaux en réponse à des molécules extracellulaires des familles SHH, BMP, FGF, WNT et autres, sécrétées par des structures extracérébrales et des parties du neuroépithélium qui jouent un rôle un peu analogue à celui des « organisateurs », comme le nœud embryonnaire. Par exemple, SHH est sécrété par la notochorde puis par les structures médioventrales de l'axe du SNC, alors que certains facteurs BMP et WNT sont sécrétés par l'ectoderme puis par des structures dorsales de l'axe neural. Le détail des mécanismes qui président à la formation des différents neurones reste très mal connu et il est impossible de présenter une vue intégrée.

En plus de la réponse aux signaux solubles, un autre élément important de la différenciation est le temps. En effet, un même foyer de la zone ventriculaire peut engendrer des types cellulaires différents à divers moments du développement. Ainsi, les neurones sont (statistiquement parlant) engendrés avant les astrocytes, et les oligodendrocytes après les astrocytes. Le même mécanisme s'applique aux neurones. Par exemple, les neurones corticaux glutamatergiques destinés aux couches 2 à 6 sont déterminés dès leur sortie du cycle mitotique dans la zone ventriculaire, mais engendrés en séquence temporelle pour les couches 6, 5 , 4, 3 et 2 comme expliqué ci-dessous.

Au cours du développement normal, les zones de prolifération produisent un excès de neurones, engendrant au moins deux fois le nombre adulte. Les neurones excédentaires sont éliminés par apoptose dite "physiologique". D'un point de vue téléologique, il est raisonnable de prendre une marge de sécurité puis d'éliminer ce qui est en trop. Par exemple, si quelques cellules sont perdues suite à un accident quelconque, le système peut ainsi assurer un nombre final normal en ajustant l'apoptose.

« Patterning » de la moelle

Le facteur soluble SHH est sécrété par la notochorde puis par le plancher du tube neural. Les précurseurs présents dans les zones ventriculaires ventrales (par rapport au sillon limitant) de la moelle sont soumis à une concentration décroissante de SHH selon la distance qui les sépare du plancher (schéma). En fonction de sa concentration, SHH induit certains facteurs dits de classe II (Nkx6.1, Nkx6.2, Olig2 et Nkx2.2) et réprime l’expression des facteurs dits de classe I (Pax3/7, Dbx1, Dbx2, Irx3 et Pax6). De plus, les couples de classe I et II interagissent en boucle feedback négative (Pax6 – Nkx2.2 ; Irx3 – Olig2 ; Dbx2 – Nkx6.1 ; Dx1 – Nkx6.2 ; et Pax3/7 – X, facteur inconnu). Cette interaction en boucle négative (l’un réprimant l’autre) transforme le gradient continu de SHH en gradient discontinu (par palliers) de différenciation neuronale. Ce jeu combinatoire induit la formation des domaines dorsoventraux p0 (le plus dorsal), p1, p2, pMN et p3 (le plus ventral), dans lesquels se différentient des neurones identifiés par l’expression de facteurs de transcription spécifiques, à savoir les interneurones V0 (facteur Evx1/2), V1 (En1), V2 (Chx10), les motoneurones MN (Isl1) et les interneurones V3 (Sim1). Les neurones V0 forment des axones commissuraux qui cheminent rostralement sur 1 à 4 segments et pourraient intervenir dans des réflexes moteurs. Les neurones V1 envoient leur axone dans le cordon latéral ipsilatéral sur un segment, fournissant une rétro-action inhibitrice des motoneurones. Les neurones V2 envoient un axone ipsilatéral mais sur une plus grande distance, et les V3 enverraient aussi des fibres commissurales. La corrélation entre la classification esquissée ici et les classifications neuro-anatomiques et électrophysiologiques des neurones médullaires adultes reste incomplète.
Les choses sont encore moins bien connues pour les cornes dorsales, dont les précurseurs sont notés pD. Une vue récente est la suivante. La corne dorsale contient six populations, dI1-dI6 d’interneurones inhibiteurs engendrés précocément (entre E10 et E12.5 chez la souris) et deux populations (dILA et dILB) engendrées plus tardivement. On distingue aussi les neurones dont la formation est dépendante de molécules sécrétées par le toit (« roof plate »), classe A et ceux qui en sont indépendants (classe B). Certains neurones envoient leur axone à travers la ligne médiane alors que d’autres ont des projections ipsilatérales. Le toit joue une grande importance par sécrétion de Bmp et aussi de Wnt (Wnt1 et Wnt3a). Ces facteurs stimulent la production de facteurs de transcription bHLH importants, surtout Math1, Ngn1/2, Mash1 et Pax7. Le facteur Gdf7, un membre de la family Bmp est nécessaire à la différenciation des interneurones dorsaux D1A.

Cerveau postérieur (hindbrain) et « organisateur isthmique »

Le cerveau postérieur (rhombencéphale) est composé du bulbe (myélencéphale) et du pont (métencéphale). Il est organisé en huit « rhombomères », des segments peu marqués morphologiquement, mais bien individualisés sur le plan de l’expression génique. On numérote les rhombomères en séquence rostrocaudale, r1-r8. r1 correspond à l’isthme, et le cervelet dérive de sa partie dorsale. r2-r5 correspondent au métencéphale, et r6-r8 au bulbe. Des frontières entre les rhombomères restreignent les mouvements de cellules d’un rhombomère à l’autre. Cette étanchéité serait réalisée en partie par des molécules de la famille Eph, en particulier EphA4 (récepteurs tyrosine kinase) et leurs ligands Ephrines de type B. Lorsque ces molécules sont exprimées en surface de deux cellules, elles induisent une répulsion réciproque qui pourrait expliquer les frontières bien marquées et étanches entre les compartiments segmentaires. Chaque rhombomère acquiert des propriétés cellulaires et moléculaires uniques qui contrôlent la différenciation des noyaux des nerfs crâniens et de la crête neurale. Par exemple, les motoneurones formés en r2, 4 et 6 forment les nerfs moteurs V, VII et IX qui innervent les trois premiers arcs pharyngiens.

Les territoires des rhombomères sont caractérisés par l’expression d’une combinaison unique de gènes. Certains codent des facteurs de trancription (MafB, kr, Hoxb1, Krox20), alors que d’autres sont des protéines extracellulaires (Follistatin, Wnt8) ou de membrane (Cepu-1), de sorte que ces marqueurs ne donnent pas une idée précise des mécanismes sousjacents. L’identité des rhombomères 1 et 2, serait sous contrôle du gène Otx2, alors que l’ablation du gène Gbx2 élimine les rhombomères r1-r3.

L’identité des rombomères r3-r8 et la coordination entre cette identité et celle des cellules de la crête neurale correspondantes est assurée par le « code Hox ». Chez les mammifères, il existe quatre groupes de gènes Hox (A-D), tous soumis à une régulation précise, les gènes en position 3’ étant exprimés plus tôt et en position plus antérieure (rostrale) que ceux de la région 5’. Dans le cerveau postérieur, l’expression des gènes Hox est répartie selon les rhombomères, de sorte que chaque segment (excepté r1 et r2) et la crête neurale qui en provient expriment une combinaison Hox spécifique, formant un « code Hox ».

L’identité des rhombomères est aussi affectée par l’acide rétinoïque, dont l’inactivation de uniformise l’identité des segments r3-r8, qui ressemblent tous à r4 (r4 serait une sorte de "niveau de base" différencié par défaut). L’acide rétinoïque est produit en grandes quantités par le mésoderme somitique autour du rhombencéphale postérieur et de la moelle et exerce une action « caudalisante ». Des concentrations croissantes induisent des rhombomères et structures plus caudaux.

L’isthme est situé à la frontière entre le pont et le mésencéphale et possède des propriétés « organisatrices », bien étudiées chez le poulet mais probablement similaires chez la souris. Aux stades précoces de 6 à 8 somites, les gènes codant pour les facteures de trancription En1, Pax2, Lmx1b et Grg4, et le gène Wnt1 sont exprimés assez diffusément dans le futur mésencéphale et les rhombomères. Otx2 et Gbx2 sont exprimés respectivement dans les aires rostrales et caudales, avec une zone de recouvrement où leur action jeu mutuellement antagoniste induit la localisation de l’isthme, qui exprime le facteur Fgf8. Au stade de 12 somites, sous l’influence de Fgf8, une frontière très tranchée existe entre les domaines Otx2 et Gbx2, qui coincide avec le bord rostral de l’isthme. L’expression du facteur Wnt1 se restreint à la partie postérieure et dorsale du mésencéphale. Grg4 est exprimé dans la partie antérieure du mésencéphale et dans le diencéphale, alors que En1 et 2 ainsi que Pax2 et 5 ont un domaine d’expression complémentaire, dans le mésencéphale postérieur et l’isthme. Irx2 est exprimé dans l’isthme et la partie antérieure du pont. Les régions qui reçoivent les signaux Fgf8 les plus concentrés se différentient en r1, dont la partie dorsale donnera le cervelet. Le mésencéphale et le pont se forment de part et d’autre, sous l’action combinatoire des facteurs de transcription notés.

Cerveau antérieur : diencéphale et télencéphale.

Le diencéphale est une région où des modifications de forme très importantes se produisent pendant le développement, ce qui complique l’analyse et reste une source de controverses importantes, qu’il serait fastidieux de discuter en détails. La majorité des auteurs semblent d’accord de proposer la formation de quatre segments précoces, correspondant au prétectum, au thalamus dorsal (thalamus proprement dit), au thalamus ventral (préthalamus) et à l’hypothalamus. Chacun de ces segments possèderait un champ ventral et un champ dorsal dont la régionalisation pourrait ressembler à celle des segments du tronc ou de la moelle. A des stades plus avancés du développement, les thalamus dorsal et ventral prennent une position superposée et l’organisation intiale en segments devient difficilement perceptible. Une zone appelée ZLI (zona limitants intrathalamica) marque la limite entre thalamus dorsal et ventral. La ZLI sécrète Shh et joue un rôle important dans la définition des régions diencéphaliques. Son rôle d’apparente à celui de l’isthme, mais est toutefois moins bien précisé. Le gène Gbx2, dont nous avons mentionné le rôle important dans la formation de l’isthme, influence fortement le développement du thalamus, puisque son inactivation chez la souris engendre une atrophie de nombreux noyaux du thalamus et une absence presque complète des projections thalamocorticales.

Malgré la complexité des structures qui le composent, la détermination du télencéphale est mieux connue que celle du diencéphale. Le télencéphale est « induit » sous l’action de molécules sécrétées par la région la plus rostrale du système nerveux, le bourrelet neural antérieur (« anterior neural ridge »). Le facteur Fgf8 est très important mais probablement pas le seul impliqué. Fgf8 induit le facteur transcriptionnel Foxg1 (anciennement Bf1) nécessaire à la détermination télencéphalique des précurseurs qui prolifèrent au sein des zones périventriculaires comme dans les autres endroits du cerveau. La formation du télencéphale rostral requiert aussi la neutralisation de l’activité des molécules Wnt, qui a lieu par sécrétion de molécules « antiWnt » au niveau du neuroectoderme antérieur. En absence de ces molécules qui neutralisent Wnt, le télencéphale est « postériorisé » en diencephale postérieur.

La division du télencéphale en deux champs correspondant aux hémisphères dépend de la sécrétion de facteurs par les structures médianes. Cette étape est déficiente en cas d’holoprosencéphalie, une anomalie génétique où il existe un seul ventricule médian et qui résulte de mutations dans au moins 12 gènes dont 4 ont été identifiés : SHH (facteur sécrété), ZIC2, SIX3 (facteurs de transcription) et TGIF (adaptateur intracellulaire du signal TGF).

Une fois sa formation induite par les signaux extrinsèques, comme Fgf8, Wnt et Bmp (postériorisants et dorsalisants) et Shh (ventralisant), la vésicule télencéphalique est régionalisée en parties dorsale (pallium) et ventrale (subpallium). Des facteurs transcriptionnels, en particulier (mais pas uniquement) la famille bHLH jouent un rôle important à ce niveau. Neurogenin 1 et 2 (Ngn1,2) sont exprimés par les précurseurs du télencéphale dorsal, alors que Mash1 est indispensable à la détermination en télencéphale ventral. Comme Ngn1 et 2, Gli3 est nécessaire à l’acquisition du caractère dorsal (ou suppression du caractère ventral), et les facteurs transcriptionnels Pax6 et Emx2 y sont fortement exprimés. Suite à sa spécification, le télencéphale dorsal est encore divisé en deux régions. Le champ médian donnera les plexus choroïdes et le « hem » (litt : « ourlet ») sous l’influence du facteur transcriptionnel Lhx2, et le reste les zones ventriculaires corticales, sous l’influence de Foxg1 qui empêche la médialisation de l’ensemble du pallium. La taille et la formation des structures palliales sont stimulées par le « hem » médian, via des protéines Bmp, en particulier Bmp5 et 7, et Wnt, en particulier Wnt3a, qui induisent les facteurs transcriptionnels Emx2 et Pax6 nécessaires à la formation des zones corticales, alors que les signaux Bmp contrarient l’action du facteur Foxg1. Lorsque Emx2 et Pax6 sont tous deux déficients, l’ensemble des vésicules télencéphaliques prend une différenciation de type télencéphale ventral. Les zones ventriculaires corticales sont réparties en secteur médian (futur hippocampe), dorsale (futur néocortex, plus tard partionné en aires corticales) et latéral (futur cortex entorhinal et pyriforme). Les facteurs Emx2 et Pax6 sont exprimés suivant des gradients complémentaires dans les zones de prolifération, Emx2 étant plus exprimé dans les zones postérieures et médianes(futur cortex occipital et hippocampe) dont il favorise la différenciation, et Pax6 dans les zones antérieures et latérales (futures aires motrices) dont il stimule la formation. Ces deux facteurs ont des effets antagonistes.

Le télencéphale basal est induit sous l’influence de SHH, en particulier par stimulation de l’expression du facteur Nkx2.1 dont l’inactivation diminue la formation de dérivés de la base comme le pallidum. Les facteurs Dlx1 et 2 y sont fortement exprimés. Il existe un antagonisme fonctionnel entre Nkx2.1, Gsh1,2, Dlx1,2 et d’autres TF qui sont exprimés dans, et favorisent la formation du télencéphale ventral ou subpallium, et Pax6, Emx2, Tbr1 et autres TF qui sont exprimés, et stimulent la formation du télencéphale dorsal ou pallium et de ses dérivés.

Sur base des données et exemples résumés plus haut, on peut dégager quelques principes généraux. Il existe un invariant tout au long du névraxe, avec Shh produit sur la ligne médiane et ventrale, qui favorise la différenciation des structures ventrales ou basale, et les facteurs Bmp et Wnt qui favorisent la formation des structures dorsales. La régionalisation antéropostérieure se superpose à la précédente, par action de facteurs postériorisants (acide rétinoïque, Fgf, Wnt) dont la neutralisation est nécessaire à la mise en place des structures les plus rostrales. Enfin, le système nerveux se forme par blocs (moelle, cerveau postérieur, bloc diencéphalique postérieur, bloc diencéphalique antérieur, télencéphale, dont la détermination est plus ou moins autonome selon une topographie fixée par des régions « organisatrices ».

Formation des cellules gliales et myéline

Au début de la formation du tube neural, les zones de prolifération contiennent des progéniteurs neuraux multipotents. Ces cellules neuroépithéliales engendrent les diverses classes de neurones et de cellules gliales (à l’exception de la microglie). Les cellules gliales sont donc produites par les zones ventriculaires comme les neurones, surtout après la production neuronale. Les premières cellules gliales sont des cellules radiaires, formées relativement tôt, en même temps que les neurones et qui jouent un rôle important pour guider la migration neuronale. La transition entre précurseurs radiaires multipotents et cellule gliale radiaire est progressive, de sorte que des cellules radiaires ayant déjà pris une différentiation gliale partielle sont encore capables de donner naissance à des neurones. Hormis les cellules gliales radiaires et les épendymocytes (et tanycytes) qui tapissent les ventricules et qui sont leurs descendants directs, les autres dérivés gliaux des zones ventriculaires se détachent des ventricules et migrent vers l’extérieur où ils se différencient en astrocytes et en oligodendrocytes (production de la myéline). Pendant la seconde moitié de la gestation, un autre type de cellules gliales, les cellules microgliales, apparaissent. Ces cellules sont des dérivés mésenchymateux proches des macrophages et donc radicalement différentes des astrocytes.

Rappelons que la myéline est différente dans le SNC et dans le système nerveux périphérique. Au niveau périphérique, la myéline est formée par les cellules de Schwann, qui proviennent de la crête neurale puis migrent au contact des axones. La myéline est formée par des enroulements successifs de la membrane des cellules de Schwann autour des axones. Les premières gaines de myéline se mettent en place à partir du 4ième mois. Dans la substance grise de la moelle et du SNC en général, la myéline est formée par les oligodendrocytes. La myélinisation est prolongée et ne prend fin, à certains endroits comme le cervelet, que bien après la naissance, vers 18 mois.

Dans les zones de prolifération, des cellules souches neurales sont donc capables de se différencier en neurones, astrocytes et oligodendrocytes, et le contrôle est assuré par des facteurs sécrétés comme des cytokines ou des Bmp, et des facteurs de transcription. Ainsi, Olig2 est un facteur transcriptionnel nécessaire à la formation des oligodendrocytes.

Crête neurale et placodes

La population cellulaire destinée à former les crêtes neurales est induite sur les bords de la plaque neurale, sous influence de concentrations élevées en Bmp4 et 7 et Wnt6, d’origine ectodermique. Des facteurs de transcription des groupes Pax et Zic interviennent dans ce processus d’induction, ainsi que Slug et Foxd3, deux facteurs spécifiquement exprimés par la crête neurale et qui ont probablement un rôle particulier. Pendant l’élévation des bords de la gouttière neurale, ces cellules se retrouvent groupée au niveau tout postérieur, près du toit, d’où elles se déatchent, quittent le parenchyme cérébral et entament leur migration. La crête neurale est présente tout le long du tube neural à l'exception du prosencéphale. Les cellules de la crête neurale migrent en dehors du SNC pour former, entre autres, les ganglions rachidiens sensitifs, les cellules de Schwann et les ganglions autonomes. Cette migration est contrôlée par des signaux attractifs et répulsifs, fournis par des facteurs de la matrice extracellulaire comme la fibronectine, et des récepteurs membranaires comme l’Ephrin-B1. Rappelons que, au niveau de la région crâniocéphalique, la crête neurale participe à la formation de nombreuses structures mésodermiques (voir chapitre "Tête et cou").

Mentionnons aussi que l'on peut rapprocher de la crête neurale les diverses placodes présentes à l'extrémité céphalique, dont les cellules dérivent des plis neuraux. On distingue la placode olfactive, responsable de la formation des neurones olfactifs, des cellules gliales des taches olfactives, des neurones à GnRH, et peut-être de quelques autres neurones, la placode du cristallin, les placodes ophtalmique et trigéminée qui donnent naissance à certains neurones du ganglion de Gasser, la placode otique de laquelle dérivent les cellules réceptrices auditives et vestibulaires ainsi que les ganglions sensoriels correspondants, et les placodes épibranchiales qui donnent naissance aux ganglions sensitifs distaux des nerfs VII, IX et X. Il existe des similarités entre crête neurale et placodes et on peut considérer, sans que cela soit formellement prouvé, que les cellules des placodes sont une sorte d’équivalent rostral de la crête neurale, qui se forme plus caudalement. Les facteurs caudalisants (Fgf, acide rétinoïque, Wnt) favorisent la formation de la crête neurale, et leur absence favoriserait la différenciation des placodes.

Migration neuronale

Un autre aspect fondamental du développement du cerveau par rapport à celui d'autres organses est que les neurones postmitotiques ne restent pas là où ils sont engendrés mais qu'ils entreprennent une migration à travers le tissu pour gagner leur destination. A noter que la migration neuronale dans le SNC est une migration intra-épithéliale, qui n'implique pas directement d'interaction épithélio-mésenchymateuse.

Les neurones sont des cellules postmitotiques, définitivement bloquées en interphase. En raison de cette propriété, il est possible de dater le moment où se produit la dernière division donnant naissance à un neurone donné. Il suffit pour cela d'administrer à des femelles gestantes un traceur incorporé lors de la duplication du DNA - thymidine tritiée ou bromodeoxyuridine. Les cellules embryonnaires qui sont en phase S à ce moment captent le traceur, qui se dilue si la cellule poursuit ses divisions, mais qui reste concentré dans son DNA si la cellule ne se divise plus. Cette méthode a été largement utilisée et a permis de définir la "date de naissance" de pratiquement tous les systèmes neuronaux chez diverses espèces, de la souris à l'homme. Comme on sait que les neurones sont engendrés dans les VZ, il est souvent possible de déduire le trajet de migration en analysant la place des neurones marqués après un pulse de traceur incorporé en phase M.

Une de observations les plus intrigantes concerne le cortex cérébral. En effet, contrairement à l'idée intuitive que l'on s'en fait, les neurones de la couche 6, la couche la plus interne du cortex, sont les plus vieux, suivis par ceux de la couche 5, puis 4,3 et 2. Les neurones immatures plus jeunes traversent les couches préalablement établies pour se déposer à un niveau plus superficiel, formant un gradient histogénétique dirigé de dedans en dehors. Il existe une exception à ce principe: les neurones de la zone marginale (couche I ou moléculaire) sont les tout premiers engendrés. Les neurones de la zone marginale comptent au moins deux types, à savoir les neurones pionniers engendrés dans la zone ventriculaire locale et les neurones de Cajal-Retsius, engendrés tout autour du hile du télencéphale et qui migrent tangentiellement vers la zone marginale.

Comme les autres cellules mobiles, les neurones migrent en trois étapes schématiques. La première consiste à étendre une projection cellulaire appelée « front de migration » ou « leading edge ». La formation de cette expansion dépend de la formation des microfilaments d’actine dont le cycle de polymérisation et dépolymérisation est sous le contrôle d’une machine moléculaire complexe appelée « actin treadmill » (litt : moulinet d’actine), impliquant des molécules associées aux microfilaments et d’autres, plus spécifiques, qui transmettent vers ces derniers les instructions extracellulaires. Des protéines GTPases de petite taille (Rho, Rac, Cdc42) ont un rôle critique dans ce processus. La seconde étape, qui définit la notion de migration, consiste en un mouvement du noyau qui s’engage dans le front de migration. En absence de ce mouvement du noyau, comme lors de la croissance axonale, il n’y a pas de migration cellulaire proprement dite. Cette seconde étape, souvent appelée nucléokinèse, dépend davantage de la dynamique des microtubules. La troisième étape, moins étudiée, consiste en la rétraction de l’arrière de la cellule. Une fois arrivés près de leur destination, les neurones s’arrangent par rapport à leurs voisins pour former les structures multicellulaires caractéristiques des divers noyaux du cerveau, ce qui est appelé l’architectonique cérébrale. Cette étape est contrôlée par la Reelin, une protéine de la matrice extracellulaire reconnue par des récepteurs en surface des neurones. La Reelin est une très grande protéine, sécrétée dans la matrice extracellulaire par certaines cellules, en particulier les neurones de Cajal-Retzius. Elle se fixe en surface des neurones qui parviennent en fin de migration, au niveau de deux récepteurs (Vldlr et Apoer2) qui font partie de la famille du LDL et cette fixation induit un signal intracellulaire qui semble dicter au neurone arrivé à destination une instruction responsable de son arrangement.

Depuis les zones ventriculaires, les neurones en migration sont guidés vers leur destination par des prolongements radiaires qui forment une sorte d'échafaudage et servent de rails pour la migration. Ces prolongements sont les extensions cytoplasmiques des cellules de la zone ventriculaire, qui s'étendent du ventricule à la surface méningée. Au début, ces prolongements radiaires sont de nature neuroépithéliale et appartiennent aux précurseurs neuronaux. Lorsque le développement progresse, ils prennent une différenciation gliale et sont appelés "fibres gliales radiaires". Ce mode de migration le long des fibres gliales radiaires est très répandu et dénommé migration gliophile. Au niveau du cortex, elle concerne l'essentiel des cellules, à savoir les neurones glutamatergiques excitateurs.

Dans certains cas, la migration neuronale ne se produit pas le long des fibres gliales radiaires, mais suit un substrat différent. Il peut s'agir d'axones, comme dans le cas de la migration tangentielle des grains cérébelleux et l'on parle alors de migration neuronophile. Il peut s'agir d'une migration en coulées de neurones entourés d'un manchon de cellules gliales, comme dans le cas de la migration tardive des neurones granulaires du bulbe olfactif, un phénomène baptisé "migration en chaîne". Un autre exemple de migration tangentielle est fourni par les cellules de Cajal-Retzius mentionnées plus haut, et par la migration des interneurones corticaux GABAergiques inhibiteurs depuis les éminences ganglionnaires vers le cortex. Il existe d'autres modes de migration encore largement en cours de caractérisation.

Une manière simple de voir les choses (schéma), est de considérer que la migration neuronale permet de fournir à un noyau donné du cerveau, un répertoire des différents types de neurones qui lui sont nécessaires pour fonctionner. L'essentiel des composantes est amené par migration radiaire à partir des zones de prolifération les plus proches, et cette zone ventriculaire fournit une certaine variété de types cellulaires au cours du temps. L'approvisionnement en autres classes de neurones se ferait via migration à partir d'autres zones de prolifération selon des voies de migration non radiaires. Cette "explication" ne dit bien sûr rien des mécanismes impliqués, qui restent encore mal connus.

Guidance axonale et connexions

Une fois atteinte sa destination, et parfois même un peu avant, le neurone immature commence à produire son axone. L'axone grandit par une structure distale spécialisée appelée cône de croissance. Du cône de croissance émanent plusieurs filopodes très mobiles, qui s'étalent et de rétractent sans cesse. La structure du cône de croissance est assez semblable à celle des expansions des fibroblastes en migration et au front de migration des neurones en migration, de sorte que les mécanismes de base sont identiques et surtout basés sur la motilité de l'actomyosine. Superposées à des mécanismes cellulaires similaires, il existe toutefois des différences importantes entre front de migration et cône de croissance, qui se traduisent par exemple par les directions différentes du mouvement engendré.

La croissance des axones et l'établissement des connexions avec leur cible sont des phénomènes très spécifiques. Cette spécificité dérive de signaux présents dans l'environnement et reconnus par le cône de croissance. C'est surtout Sperry qui rendit très populaire l'hypothèse selon laquelle les neurones acquièrent des marqueurs moléculaires spécifiques très tôt dans leur développement et que ces molécules servent de signal à l'établissement des connexions. Cette hypothèse, appelée chémoaffinité, a été progressivement modifiée et est actuellement acceptée, du moins dans sa formulation la plus lâche. En effet, les signaux qui assurent la spécificité des connexions ne sont pas présents uniquement au niveau des cellules cibles et l’établissement des connexions est loin de répondre à un mécanisme moléculaire simple du type « clé-serrure ». Au contraire, des molécules servant à guider le cône de croissance sont présentes tout au long du trajet, en particulier aux points où il doit "décider" de sa direction, par exemple pour se séparer d'autres axones qui cheminent avec lui. En général, lorsque le cône de croissance pénètre dans une zone où il doit décider de sa direction, il tend à s'étendre plus largement et à se charger de filopodes plus grands, un peu comme s'il hésitait et cherchait activement quelle direction suivre. Des études réalisées chez les invertébrés, en particulier le criquet, la drosophile et le petit annélidé Caenorhabditis elegans, montrent que la précision du guidage du cône de croissance atteint chez ces espèces un degré de précision exceptionnel. Les vertébrés se prêtent moins facilement à l'analyse, mais une grande précision semble aussi exister, accompagnée toutefois d'une plasticité considérable. Une donnée quelque peu inattendue est que les signaux de guidance peuvent être de nature non seulement adhésive mais aussi répulsive. Des études in vitro ont en effet démontré que les cônes de croissance peuvent être guidés par des molécules de surface qui les repoussent. Un exemple de répulsion de la croissance axonale est par une protéine de surface des oligodendrocytes (les cellules responsables de la formation de la myéline centrale), récemment caractérisée et baptisée “NoGo”. Les cellules de Schwann, qui forment la myéline périphérique, ne possèdent pas cette molecule, et l'on pense que cette différence explique en partie pourquoi les axones du système nerveux central régénèrent moins bien que ceux du système nerveux périphérique.

Les axones en croissance peuvent être guidés par un gradient de substance diffusible: c'est le chémotropisme. Par exemple, les axones du ganglion du nerf trijumeau sont attirés par un facteur sécrété par l'épithélium de la mâchoire. De même, les axones commissuraux de la moelle sont attirés par un facteur chémotrope sécrété par des cellules de la plaque ventrale (floor plate); la molécule responsable est la netrin. Il existe plusieurs exemples de ce type, mais les molécules responsables n'ont pas toujours été formellement identifiées. De même, le mécanisme par lequel les cônes de croissance détectent les signaux des facteurs chémotropes n'est pas identifié dans tous les cas. Ces signaux agissent via des récepteurs de surface du cône de croissance, et le signal est relayé dans la cellule par des mécanismes de transduction du signal vers l'intérieur du cône de croissance, tels que cAMP , calcium, phosphorylations, etc...

Pour quelques systèmes, un rôle de signal dans la guidance axonale a été clairement établi (table). Il s’agit en particulier des netrines, des molécules Slit, des semaphorins et des ephrins. Les netrins, Slit et certaines semaphorins sont des protéines sécrétées qui s’associent avec la matrice extracellulaire, alors que les ephrins et d’autres semaphorins sont des molécules de membrane. Les netrins peuvent agir comme agents attractifs ou répulsifs, alors que les Slits, semaphorins et ephrins sont en principe répulsives, encore que des actions attractives ont été décrites dans certains contextes. Pour chacun de ces molécules signal, il existe un ou des récepteurs de membrane qui permettent aux cellules qui les expriment de capter le signal. Le récepteur de netrin est appelé Dcc («deleted in colon cancer », un nom qui n’a rien à voir avec le rôle de cette protéine) ; les protéines Slit sont reconnues par les récepteurs Robo1-3 ; les semaphorins se fixent au niveau des neuropilins et plexins ; enfin, les ephrines sont reconnues par les récepteurs Eph.

Ces molécules ne sont pas les seules impliquées dans la guidage des cônes de croissance. Des facteurs solubles comme HGF (hepatocyte growth factor) et les molécules du groupe TGF beta peuvent participer, ainsi que de nombreuses molécules d'adhésion. Certaines protéines d’adhésion agissent de manière aspécifique, permettant une adhésion de n'importe quel cône de croissance à son environnement, alors que d'autres sont plus spécifiques d'un tel ou autre type de cône de croissance. Sur le plan biochimique, elles appartiennent à quelques grande "superfamilles": immunoglobulines, cadhérines, intégrines et neurexines. D'autres membres de ces mêmes familles de protéines sont présents dans les autres tissus où elles exercent aussi une fonction d'adhésion plus ou moins spécifique. La famille dite "immunoglobuline-like" est surtout représentée par la molécule NCAM (neural cell adhesion molecule), présente sur tous les neurones et qui agit de manière homophile pour augmenter l'adhésion intercellulaire. D'autres membres de cette famille sont les protéines L1-CAM et MAG (myelin-associated glycoprotein). La seconde famille est celle des cadhérines, dont il existe un grand nombre de membres, comme la N-cadhérine, qui est importante dans le cerveau. Les cadhérines agissent de manière homophile, mais requièrent la présence d'ions calcium. Elles sont transmembranaires et leur portion cytoplasmique est attachée au cytosquelette par les caténines. Les protéines du troisième groupe, les intégrines, sont responsables de l'adhésion entre cellules et matrice extracellulaire. La fibronectine, la laminine et la ténascine sont parmi les molécules de la matrice extra cellulaire qui assurent l'ancrage de cellules nerveuses par l'intermédiaire de certaines intégrines.

Bien que les molécules qui guident la croissance axonale soient nombreuses, il ne s'agit pas d'un nombre considérable. La précision tient à la combinatoire de l'expression de ces molécules, à la régulation temporelle des phénomènes, et à une hiérarchie dans les mécanismes de contrôle, avec contrôle initial des grands trajets préférentiels, suivi de l'élaboration progressive des détails. Une illustration de ce dernier point est l'observationi que, chez certaines souris mutantes (Celsr3 et Fzd3), les voies axonales longitudinales ne se forment pas, comme si ces gènes faisaient partie d'un mécanisme spécifique du contrôle global de ces voies, qui seraient ensuite affinées au cours du développement, sous l'action d'autres gènes.

Dès que des axones parviennent à proximité de leurs cellules-cibles, ils s'y connectent selon un ordre précis, ce qui donne lieu aux cartes topographiques, somato-, rétino-, tonotopiques, etc... Sperry proposa le premier l'existence d'un gradient de molécules signal dans le territoire terminal, et certains arguments expérimentaux ont été apportés en faveur de cette hypothèse, en particulier dans le modèle des connexions rétinotectales, qui sont particulièrement précises et relativement accessibles à l’étude expérimentale chez les poissons, les amphibiens ou les oiseaux. Chez l'embryon de poulet, les axones provenant de la rétine nasale se projettent sur la partie postérieure du tectum, et ceux qui proviennent de la rétine temporale se connectent au tectum antérieur. Le tectum postérieur synthétise une protéine qui repousse les axones de la rétine temporale, et il est tentant d'expliquer l'un par l'autre. La protéine reponsable de cette répulsion des axones de la rétine temporale est attachée à la surface des cellules tectales et est un ligand pour des récepteurs de la famille Eph, des tyrosines kinases de surface dont il existe plus de 10 membres connus. Ces ligands des récepteurs Eph ont été baptisés ephrines et il existe deux groupes d'ephrines A et B. Un membre de la famille des récepteurs Eph est distribué dans la rétine selon un gradient complémentaire du gradient du ligand ephrine dans le tectum. C'est-à-dire que le récepteur est plus concentré sur les axones provenant de la rétine temporale, qui se projettent sur le tectum antérieur, que sur les axones de la rétine nasale, alors que le ligand est plus concentré à la surface des cellules tectales postérieure qui reçoit les axones de la rétine nasale. Ces données sont compatibles avec de gradients complémentaires (dans le cas présent, opposés) sur les partenaires pré- et postsynaptique: les axones les plus riches en récepteur (et donc plus sensibles à l'action répulsive du ligand) se connecteraient aux cibles moins riches en ligand de surface, alors que les axones pauvres en récepteurs s'attacheraient aux cellules qui possèdent plus de ligand en surface. Ce modèle, et le rôle des molécules de la famille Eph et de leurs ligands ephrines dans le développement cérébral sont très intéressants. Il faut toutefois savoir que le rôle in vivo de ces mécanismes au cours du développement normal fait encore l'objet de nombreuses incertitudes et de recherches actives.

Bien que la croissance axonale soit très précise, il se développe un excès de branches axonales qui sont éliminées par la suite pour ne laisser que les branches "normales". Cette pléthore de collatérales axonales au cours du développement a été démontrée dans ce nombreux systèmes. Par exemple, chez le chaton, les axones commissuraux qui traversent le corps calleux se ramifient sur toute la surface du cortex visuel avant de se focaliser sur un point du cortex par élagage progressif de la ramure axonale. Ce mécanisme d'élagage (en anglais "axonal pruning") est très largement utilisé pour raffiner la spécificité des connexions. Dans plusieurs cas, les branches normalement éliminées subsistent si la source des autres afférences de cette région est enlevée. Ceci suggère que la compétition entre branches axonales au niveau du territoire cible intervient dans leur développement, comme nous en discuterons plus loin.

Formation des synapses et mort neuronale - facteurs de croissance

La formation des contacts entre neurones et cibles est l’étape cruciale, terminale du développement des connexions, et il s'avère que ce contact est aussi nécessaire à la survie du neurone présynaptique. Alors que chez des invertébrés comme Caenorhabditis elegans, la mort neuronale est génétiquement programmée et pratiquement indépendante de l'environnement, chez les vertébrés la survie neuronale dépend d'interactions entre le neurone et sa cible.

Il revient à Levi-Montalcini d'avoir démontré que les neurones sont produits en excès, puis qu'il se produit une mort neuronale physiologique (par apoptose) qui adapte leur nombre à la taille de leur cible. Le rôle de la cible est d'ajuster le nombre des neurones en jouant sur cette mort neuronale et non en ajustant le taux de formation des neurones comme on l'a cru pendant longtemps. Cette notion est à la fois extrêmement simple et importante: elle nous apprend que le territoire d'innervation fournit des facteurs qui sont reconnus (captés ?) par les cônes de croissances des neurones afferents, et essentiels à leur survie. C'est la compétition pour ces facteurs dérivés de la cible qui stabilise le nombre des neurones afférents. Cette action ne se produit que pendant une fenêtre de temps définie: une fois les connexions établies, le facteur sécrété par la cible n'est plus nécessaire à la survie du neurone afférent, bien qu'il puisse conserver une action trophique.
L'observation exceptionnelle que le nombre des neurones du ganglion rachidien est augmenté si l'on implante à proximité certains sarcomes, a conduit à l'identification du premier facteur soluble neurotrophique, appelé nerve growth factor (NGF). Après avoir testé diverses sources, il fut montré que la glande sousmaxillaire de souris mâle produit d'énormes quantités de ce facteur, ce qui permit son isolement et sa caractérisation. Le NGF natif est un complexe de 3 sousunités alpha, beta et gamma, dont la composante active est la chaîne beta. Le NGF agit sur des récepteurs membranaires formés de deux sous-unités. La protéine p75 possède pour le NGF une affinité réduite. La seconde sous-unité est une tyrosine kinase également capable de lier le NGF, et traduit l'effet du ligand. Cette protéine avait initialement été décrite comme un oncogène appelé Trk ("tropomyosin receptor kinase"). Il existe trois protéines TrkA,TrkB et TrkC qui sont des récepteurs respectifs pour le NGF, le BDNF (brain-derived neurotrophic factor) et la NT4/5, et la NT3 (NT = neurotrophine).
Le NGF possède une action physiologique sur les neurones des ganglions rachidiens et des ganglions orthosympathiques. Ainsi, l'administration à des souris nouveau-nées d'anticorps anti-NGF résulte en des ganglions atrophiques. Le NGF est loin d'agir sur tous les neurones, et d'autres facteurs existent, connus ou encore à définir. Par exemple, le NGF est dépourvu d'effets sur les neurones parasympathiques, sur les neurones sensitifs dérivés des placodes sensorielles, sur les motoneurones et, à l'exception de certains neurones cholinergiques du nucleus basalis, sur tous les neurones centraux. Certains des neurones qui ne répondent pas au NGF voient leur survie assurée par le facteur BDNF. Un autre facteur appelé NT3 (neurotrophine 3) est trophique pour les neurones des ganglions rachidiens et les neurones proprioceptifs du noyau mésencéphalique du V. Une dernière neurotrophine, appelée NT4/5, a aussi été décrite; son action est assez similaire à celle du BDNF. Ces facteurs NGF, BDNF, NT3 et NT4/5 sont très semblables et leurs gènes se ressemblent tellement que l'on pense qu'ils dérivent d'un même gène ancestral.

Les neurones du ganglion ciliaire parasympathique sont sous la dépendance d'un facteur très différent des neurotrophines, appelé CNTF (ciliary neurotrophic factor). Le CNTF appartient à une seconde famille de facteurs de croissance dont les effets ne sont pas restreints au tissu nerveux et à laquelle appartiennent les cytokines interkeukine-6 (IL-6), LIF (leukocyte inhibition factor) et granulocyte colony stimulating factor (G-CSF).

D'autres facteurs neurotrophiques ont été mis en évidence et l'on démontre de plus en plus que certaines cytokines actives sur d'autres systèmes possèdent des actions neurotrophiques, de sorte que la limite entre ces divers types de molécules est devenue floue. Parmi les facteurs dont l'importance paraît certaine, mentionnons le GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor), qui possède une activité trophique envers les neurones dopaminergiques du mésencéphale ainsi qu'envers les motoneurones. Ce facteur de croissance agit sur un récepteur qui est l'oncogène Ret, une tyrosine kinase. Comme le FGF et le TGF-beta, il possède un corécepteur qui aide à la liaison au récepteur.

La mort physiologique par apoptose concerne les neurones centraux tout autant que les neurones périphériques comme les neurones ganglionnaires. Ceci est bien montré, par exemple, dans le cas de l'innervation musculaire par les motoneurones chez le poulet. Environ la moitié des motoneurones dégénèrent au moment où leurs axones parviennent à proximité de leur territoire terminal. La mort motoneuronale augmente si l'on enlève de la cible (muscles) et diminue si l'on greffe un membre supplémentaire. De nombreux arguments supportent l'hypothèse d'un facteur libéré par la cible, mais ce facteur n'a pas encore été formellement identifié. Un autre phénomène important est l'activité électrique du muscle innervé. Lorsque ce dernier est curarisé, la survie motoneuronale est accrue, alors qu'elle diminue lors d'une stimulation électrique du muscle. On peut expliquer cela au moins de deux manières, soit que l'activité électrique diminue la production du facteur de croissance par le muscle, soit qu'elle empêche l'accès au facteur par le terminal nerveux.

Formation des synapses (synaptogenèse)

Pour qu'une connexion synaptique se forme correctement, plusieurs conditions sont requises. L'axone doit établir un contact avec l'élément postsynaptique, qu'il s'agisse d'une cellule musculaire, d'un éléments glandulaire ou d'un autre neurone. Ce contact est ensuite stabilisé par mise en place des structures pré- et postsynaptiques. Ces phénomènes ont été le mieux étudiés au niveau des synapses neuromusculaires qui servent de modèle. Il faut toutefois garder à l'esprit que d'autres mécanismes sont peut-être en oeuvre à d'autres niveaux. Lorsqu'un axone motoneuronal parvient au contact du muscle, il forme rapidement un contact immature fonctionnel. En effet, le cône de croissance est déjà capable de sécréter de l'acétylcholine (ACh) avant d'avoir atteint le muscle, il existe une activité électrique motoneuronale spontanée très précoce, et le myocyte est capable de répondre à l'ACh, même au stade de myoblaste qui précède la fusion en myotube. Une fois le contact initial établi, la stabilisation se produit en quelques semaines par des modifications qui touchent tant le terminal présynaptique que le myocyte. Au niveau du myocyte, il se produit une modification de la distibution des récepteurs à l'ACh. Avant l'arrivée de l'axone du motoneurone, les récepteurs musculaires à l'ACh sont diffusément répartis sur l'ensemble de la membrane plasmique. Au contact du cône de croissance, il se produit une concentration énorme de récepteurs au site d’innervation, avec diminution ailleurs. Cette augmentation de la concentration en récepteurs se fait par aggrégation des récepteurs mobiles dans la membrane et par synthèse de nouveaux récepteurs, stimulée par le nerf. L’effet du nerf n’est pas dû à l’ACh elle-même. Une molécule qui intervient certainement est l’agrin, une protéine de grande taille (200 kDa) localisée dans la lame basale de la jonction synaptique. Cette protéine produite par les motoneurones est capable d’induire l’agrégation des récepteurs cholinergiques ainsi que l’assemblage des autres éléments postsynaptiques, et les jonctions neuromusculaires ne se forment pas chez des souris déficientes en agrin. Un autre facteur dont le rôle est très probable est une protéine de type héréguline, apparentée à l’EGF, intialement dénommé ARIA (« acetylcholine receptor inducing activity »). La suppression des récepteurs extrajonctionnels est maintenue par l’activité électrique de la synapse. Par exemple, des récepteurs extrajonctionnels apparaissent après dénervation, ce qui rend compte de l’hypersensibilité de dénervation.

L’innervation influence non seulement la formation des synapses, mais aussi les propriétés contractiles des fibres musculaires. Les mammifères possèdent deux grands types de fibres musculaires striées : les fibres pâles, phasiques, à contraction rapide, et les fibres rouges, toniques, à contraction plus lente. Cette propriété se retrouve au niveau de motoneurones correspondants : les neurones qui innervent les muscles rapides ont une vitesse de conduction élevée et peuvent se décharger rapidement, alors que ceux qui innervent les muscles lents conduisent plus lentement et se déchargent à un rythme moins soutenu. Des expériences d’innervation croisée ont montré que c’est le type de motoneurone qui imprime les propriétés du muscle et que la différenciation musculaire n’est pas irréversible.

Au début de l’établissement des connexions, une fibre musculaire reçoit des synapses de plusieurs motoneurones, mais il se produit ensuite une révision synaptique, n’en laissant subsister qu’une seule. Ce phénomène d’élimination des synapses est observé en de nombreux endroits du système nerveux. Il a été bien étudié au niveau de l'innervation du ganglion ciliaire parasympathique et au niveau de l'innervation des cellules de Purkinje par les fibres grimpantes provenant de l'olive bulbaire. On pense généralement qu'il se produit une compétition entre terminaisons axonales pour l'accès à des facteurs trophiques - au sens le plus large - libérés par la cible, de sorte que les facteurs trophiques influencent la survie des neurones afferents, qu’ils modulent l’élagage des branches axonales excédentaires, et qu’ils contrôlent le nombre des contacts synaptiques.

Affinement des connexions et rôle de l'expérience

Le développement embryonnaire génétiquement programmé résulte en la formation de synapses et de circuits dont la précision est bonne mais incomplète. La formation des connexions définitives nécessite l'activité du système et l'interaction avec l'environnement. En corollaire, des anomalies fines du développement peuvent survenir si ces interactions avec l'environnement sont déficientes. Le développement neurologique de l'enfant passe par des périodes critiques où l'interaction entre le système nerveux et l'environnement est indispensable. Si cette interaction se produit trop tard, elle est inefficace. L'existence de cette « période critique » pour l'acquisision de certains comportements est bien établie par les observations cliniques et éthologiques. L'exemple le plus net est celui d'enfants abandonnés à eux-mêmes depuis le plus jeune âge sans interactions humaines. Ces enfants ("enfants loups") ont un comportement social inadapté et ne parlent pas. Surtout, ils se montrent incapables d'apprendre le langage et un comportement social.

La déprivation sensorielle spécifique d'un système donné peut en perturber le développement. Il semble ainsi exister une période critique de développement de tous les systèmes sensoriels, qui est le mieux connue pour le système visuel. Des cataractes congénitales opérées tardivement laissent des séquelles visuelles irréversibles. Lorsque de jeunes singes sont élevés dans l'obscurité complète, il se produit un handicap visuel qui n'est jamais complètement compensé. Le problème a été étudié expérimentalement, notamment par Hubel et Wiesel, chez le chat et le singe. Bien que les animaux normaux possèdent une vision binoculaire, les afférences des deux yeux sont traitées séparément dans la rétine et le corps genouillé latéral, mais aussi dans le cortex visuel, où l'on met en évidences de bandes de neurones qui répondent uniquement à la stimulation d'un oeil et qui sont appelées pour cette raison bandes de dominance oculaire. Si une paupière de l'animal est suturée à la naissance, l'animal perd définivement la vision de cet oeil, même si la suture est enlevée après la phase critique de développement. Une situation analogue est connue en clinique humaine comme l'amblyopie, résultat d'un strabisme traité trop tardivement. Chez l'animal, des enregistrements électriques montrent que l'activité rétinienne et géniculée est normale dans les zones correspondant à l'oeil suturé. En revanche, dans le cortex visuel primaire, les cellules capables de répondre à la stimulation de cet oeil ont pratiquement disparu et ces effets sont irréversibles. La suture de paupière chez l'animal adulte est sans effets. Ces effets électriques se marquent sur le plan morphologique par un élargissement des colonnes de dominance correspondant à l'oeil non atteint, et en un rétrécissement de celles qui correspondent à l'oeil déprivé de vision. On pense que ces altérations se produisent de la manière suivante. Lorsque les afférences du corps genouillé correspondant aux deux yeux parviennent à la couche 4 du cortex, elles se mélangent largement et ce n'est que plus tard que les influx en provenance des deux yeux se séparent en colonnes de dominance. Cette ségrégation se fait en interaction avec l'environnement, par compétition entre les terminaisons axonales. Les terminaisons correspondant à l'oeil privé de stimulation sont désavantagées et se rétractent pour laisser la place à celles qui correspondent à l'oeil normalement stimulé. Ceci explique qu'il existe une période critique: lorsque toutes les collatérales axonales et les synapses ont été modelées définitivement, cette compétition n'existe plus et le système ne laisse plus (ou presque plus) de place à la plasticité. Il reste à expliquer comment l'établissement d'une carte grossière lors du développement conduit, avec l'expérience, à une ségrégation plus nette des colonnes de dominance oculaire. Il semble bien que la réponse consiste en une coopération entre fibres adjacentes correspondant au même oeil. Les colonnes de dominance ne se forment pas si toute activité électrique rétinienne est abolie dans les deux yeux, de sorte que la compétition entre axones dépend de leur activité électrique. Si, après avoir bloqué toute activité rétinienne spontanée, on réalise une stimulation électrique des nerfs optiques, la formation des colonnes de dominance dépend du type de stimulation. Si les deux nerfs optiques sont stimulés de manière synchrome, aucune dominance ne se développe. Par contre, les colonnes de dominance se forment si la stimulation est asynchrome. On peut en conclure que la formation d'une vision binoculaire nécessite la stimulation des deux yeux, mais avec une légère asynchronie entre les deux yeux. Cet effet de l'activité électrique débute avant la naissance et il y a des potentiels d'actions dans le nerf optique in utero, reflet d’une activité électrique spontanée. Après la naissance, la stimulation visuelle est évidemment bien plus intense et l’activité électrique est alors liée au stimulus. L’interaction avec l'environnement ne fait toutefois qu'achever un processus mis en place indépendamment de l'environnement in utero, sous l'effet du programme génétique.

L'effet de l'activité simultanée d'axones adjacents conduit à évoquer les idées de Hebb, à savoir que l'activation coïncidente des versants pré- et postsynaptique conduit au renforcement de la synapse, idée synthétisée dans la phrase célèbre "neurons that fire together, wire together". L'activité en coïncidence dans des axones adjacents conduit à une sommation temporelle qui pourrait impliquer les récepteurs glutamatergiques NMDA. La sommation temporelle pourrait en effet assurer un niveau de dépolarisation suffisant pour lever le blocage exercé sur ce récepteur par le magnésium, permettant ainsi une entrée massive de calcium et le renforcement de la sensibilité synaptique. Ces idées renvoient à la question suivante: qu'est-ce qui fait que l'activation synchrone augmente la coopération synaptique mais diminue l'efficacité des fibres de l'entourage. La réponse à cette question n'est pas connue mais, là aussi, une hypothèse généralement avancée est que la cellule postsynaptique libère, lorsqu'elle est activée, un facteur de croissance ou de stabilisation qui est capté par les éléments présynaptiques locaux en fonction de leur activité, établissant une boucle en feedback positif. On peut donc se demander si un même mécanisme, à savoir la production, par les cellules postsynaptiques, de facteurs de croissance et/ou de stabilisation, n'est pas impliqué aux différents niveaux discutés, à savoir la survie du neurone afférent, la persistence ou la résorption des collatérales axonales, la persistence ou la résorption de la synapse, et même le renforcement ou la diminution de la "puissance" de chaque synapse individuelle. L'individualisation des facteurs neurotrophiques et plus encore l'analyse détaillée de leur fonction devrait apporter, dans les années à venir, des éléments de réponse à cette question. Ce problème est important sur le plan fondamental, mais aussi du point de vue pratique, car il concerne de près la question de l'apprentissage et du développement des facultés cérébrales chez l'enfant, sans parler des applications potentielles énormes des facteurs de croissance dans le domaine de la régénération du tissu nerveux.