Du troisième mois à la naissance : La période fœtale et les malformations congénitales

Lorsque la chronologie du développement est notée à partir de la fécondation, la durée de la grossesse est environ de 266 jours ou 38 semaines. En clinique, la grossesse est datée à partir des dernières règles, et sa longueur est alors de 280 jours ou 40 semaines.

La période foetale débute conventionnellement au début de la 9ième semaine, et la croissance du fœtus suit à peu près le tableau suivant :

 

Age (semaines) CRL (cm) Poids (g)
9 - 12 8 10 - 45
13 - 16 9 - 14 60 - 200
17 - 20 15 - 19 250 - 450
21 - 24 20 - 23 500 - 820
25 - 28 24 - 27 900 - 1300
29 - 32 28 - 30 1400 - 2100
33 - 36 31 - 34 2200 - 2900
37 - 38 35 - 36 3000 - 3400


La modification la plus frappante est la diminution progressive de la taille de la tête par rapport au reste du corps. Au début du 3ième mois, la tête représente la moitié de CRL, pour un tiers au 5ième mois et un quart à la naissance. Pendant le troisième mois, la face prend une allure plus humaine, les yeux se portent vers l'avant et les oreilles se mettent en place. Les membres se développent, et les premiers centres d’ossification sont présents dans les os longs et le crâne à la 12ième semaine. A ce moment, le développement des organes génitaux externes permet de déterminer le sexe du fœtus par échographie. A la 6ième semaine, le cordon ombilical est encore gonflé par hernie d’anses intestinales, qui gagnent la cavité abdominale à la 12ième semaine. A la fin du 3ième mois commence une activité musculaire, trop faible toutefois pour être remarquée par la mère. A la moitié de la gestation, la taille CRL du fœtus est de environ 15 cm, presque la moitié de la taille à terme, mais son poids n’est encore que de 500 g à la fin du 5ième mois. A cette époque, le fœtus est couvert d’un fin duvet appelé « lanugo », ses sourcils et cheveux sont visibles, et la maman ressent clairement ses mouvements. Pendant la seconde moitié de la grossesse, le fœtus gagne en poids. Au 6ième mois, sa peau est rouge et fripée en raison du peu de tissu conjonctif. En fin de grossesse, la peau est couverte d’une substance blanchâtre et grasse appelée « vernix caseosa », formée par les glandes sébacées. Le crâne est la partie la plus large du corps, ce qui est important à considérer lors de l’accouchement, au moment du passage du canal pelvien. A terme, le fœtus pèse 3 à 3.5 kg, sa taille CRL est de 36 cm et sa taille totale de 50 cm. Les caractère sexuels externes sont évidents et les testicules doivent être en place dans le scrotum.

Comme noté plus haut, les obstétriciens calculent le terme par rapport aux dernières règles. Pour les femmes qui ont un cycle menstruel régulier de 28 jours, le terme est relativement précis, mais la détermination est plus difficile en cas de cycles irréguliers. Une erreur classique est due à un saignement vaginal (signe de Hartman), qui se produit parfois lors de l’établissement de la circulation utéroplacentaire après l’implantation de l’œuf, vers le 14ième jour embryonnaire, et peut être confondu avec des règles. Les fœtus qui naissent avant terme sont appelés prématurés, alors que ceux qui viennent au monde après terme sont dits postmatures. Actuellement, le suivi des grossesses par échographie permet d’évaluer la taille et la morphologie du fœtus avec une grande précision.

Il existe des variations importantes de la taille et du poids du foetus, liées à la variabilité génétique et à certains facteurs de l'environnement. On parle de retard de croissance intra-utérin (ou "small for date", dysmaturité) lorsque le foetus est sous le percentile 10 par rapport à d'autres foetus au même stade gestationnel. Les causes sont multiples: anomalies chromosomiques (10%); effet tératogène; infections congénitales; santé de la mère (hypertension artérielle, maladie rénale, cardiaque); mauvaise nutrition et hygiène maternelles, tabac, alcool; insuffisance placentaire; grossesses multiples.Les foetus qui pèsent moins de 500g survivent rarement, mais entre 500g et 1kg, la survie est fréquente grâce aux procédures de médecine spécialisée et les foetus de plus de 1 kg ont toutes chances de survivre. Toutefois, la fréquence des séquelles neurologiques reste élevée.

La principale hormone de croissance pendant le développement est l'insulin-like growth factor-I (IGF-I), un polypeptide mitogène et anabolisant exprimé par les tissus foetaux et dont les taux varient avec la croissance foetale. Après la naissance, la sécrétion d'IFG-I est contrôlée par l'hormone de croissance (GH) hypophysaire.

Développement des membranes foetales et du placenta

 

Au début du second mois, le trophoblaste est formé de villosités secondaires et tertiaires qui sont ancrées dans le mésoderme de la plaque chorionique et attachées à la déciduale maternelle par une coque de cytotrophoblaste externe. La surface des villosités est formée par le syncytium posé sur une assise de cytotrophoblaste qui recouvre le centre vasculaire d’origine mésodermique. La croissance vigoureuse des villosités érode progressivement les tissus maternels et, au début du 4ième mois, les circulations fœtale et maternelle ne sont plus séparées que par le syncytium et l’endothélium vasculaire. Des fragments de syncytium se détachent dans les espaces intervilleux remplis de sang maternel où ils circulent sans poser de problèmes.

Au début du développement, la totalité du chorion est recouverte de villosités, mais, au fur et à mesure du développement, celles-ci continuent de se développer seulement en face du pôle embryonnaire où elles forment le chorion villeux, alors qu’elles dégénèrent à l’autre pôle où le chorion est lisse. Ces modifications se reflètent au niveau de la déciduale. En face du chorion villeux, la plaque déciduale est formée d’une couche compacte de cellules déciduales chargées de glycogène et de lipides, alors que la déciduale en rapport avec le chorion lisse ne se différencie pas. Suite à la croissance de l’embryon, cette déciduale s’accole puis fusionne avec la paroi utérine opposée. La seule partie du chorion qui participe aux échanges foetomaternels est le chorion villeux qui, avec la déciduale, forme le placenta. La fusion de l’amnion et du chorion résulte en la formation de la membrane amniochorionique et oblitère le chorion. La cavité chorionique se réduit alors à une petite poche située au dessus du col utérin. Cette poche se rompt peu avant l’accouchement (« rupture de la poche des eaux »).


Structure du placenta

Au début du 4ième mois, le placenta possède une composante fœtale, le chorion villeux, et une composante maternelle, la déciduale, dont les cellules se mélangent au niveau de la zone de jonction riche en matrice extracellulaire. Entre les plaques chorioniques et déciduales se forment les lacunes intervilleuses remplies de sang maternel. Au cours des quatrième et cinquième mois, la déciduale forme des septa qui se projettent dans les espaces intervilleux sans atteindre le chorion, et divisent progressivement le placenta en compartiments appelés cotylédons. Le placenta se développe en parallèle de la croissance du fœtus et couvre 15 à 30% de la surface de l’utérus. A terme, le placenta est un disque de 15 à 25 cm de diamètre et d’une épaisseur de 3 cm, et pèse 500 à 600g. Il se détache de la paroi utérine lors de l’accouchement et est expulsé endéans 30 minutes après le fœtus (délivrance). Il est très important de vérifier que le placenta est bien expulsé dans sa totalité sous peine de complications hémorragiques. La surface maternelle se compose de 15 à 20 renflements correspondant aux cotylédons, couverts d’une fine couche de déciduale. Du côté fœtal, la placenta est couvert par la plaque chorionique à partir de laquelle des vaisseaux convergent vers le cordon dont l’implantation et souvent excentrée.

La circulation placentaire

Les cotylédons sont approvisionnés par 80 à 100 artères spiralées qui percent la déciduale et irriguent les espaces intervilleux où la pression sanguine est relativement élevée. Le sang maternel circule dans les espaces intervilleux où il subit les échanges de gaz et nutriments avec le sang foetal, avant d’être drainé par les veines endométriales. On estime que les espaces intervilleux contiennent environ 150 mL de sang qui est renouvelé 3 à 4 fois par minute, et que la surface d’échanges serait de 4 à 14 m2. La membrane foetoplacentaire est initialement composée de 4 couches : endothélium vasculaire fœtal ; tissu conjonctif de l’axe villositaire ; cytotrophoblaste ; syncytium. Elle s’amincit à partir du 4ième mois, lorsque les capillaires fœtaux se portent au contact direct du syncytium. La placenta humain, où le sang maternal est séparé du sang fœtal par les dérivés chorioniques, est dit « hémochorial ».

Fonctions du placenta

Echanges gazeux et nutritionnels
Les échanges gazeux (O2, CO2, CO,…) se produisent uniquement par diffusion ; le fœtus à terme extrait environ 20 à 30 mL O2 par minute. L’oxygénation du fœtus est primordiale et dépend du débit sanguin placentaire (échanges "flow" ou "perfusion-limited"), car la diffusion gazeuse est aisée, non limitante. Les nutriments passent généralement bien la barrière placentaire.


Transmission d’anticorps maternels
Des anticorps maternels de type IgG peuvent être captés par endocytose au niveau du syncytium et transportés vers le sang fœtal. C’est une façon d’immuniser passivement le fœtus et le nouveau-né contre des maladies infectieuses (rougeole, diphtérie, variole) mais qui ne donne pas de protection contre certaines autres infections (coqueluche par exemple).

Lorsque le fœtus est infecté accidentellement, son système immunitaire immature engendre une réaction uniquement de type IgM. Chez le nouveau-né, le typage des anticorps IgG ou IgM est donc essentiel afin de déterminer si une augmentation du taux d'anticorps correspond à une protection passive du foetus (IgG) ou, au contraire, si elle reflète une infection in utero (IgM), plus grave.

Un cas de figure important peut se produire lorsque un fœtus est positif et sa mère négative pour l’antigène Rhésus (Rh) des globules rouges (GR). Dans ce cas, si des GR fœtaux passent chez la mère, ce qui se produit au moment de l’accouchement, cette dernière produit des anticorps antiRh. Lors d’une grossesse suivante du même type, des anticorps maternels IgG passent chez le fœtus et induisent une lyse des GR. C’est le tableau d’érythroblastose fœtale ou maladie hémolytique du nouveau-né, qui peut être mortelle. On prévient cette affection en administrant à la mère à la naissance du premier enfant des anticorps antiRh qui éliminent les antigènes Rh et empêchent ainsi la réaction immunitaire. Le traitement du fœtus consiste en exsanguino-transfusions.

Production hormonale du placenta
Dès la fin du quatrième mois, le placenta produit assez de progestérone pour assurer le maintien de la grossesse, de sorte que le corps jaune n’est plus nécessaire. Le placenta produit aussi des oestrogènes, surtout de l’oestriol, dont le taux augmente jusqu’à la fin de la grossesse et qui stimulent la croissance de l’utérus et des seins de la mère.

Pendant les deux premiers mois, le placenta produit de l’hormone gonadotrophine chorionique (hCG), qui maintient le corps jaune. Cette hormone est détectable dans l’urine de la femme enceinte dès la formation du placenta et les premiers jours de la grossesse, et c’est ce dosage qui est utilisé dans les tests de grossesse (inhibition d’agglutination de particules de latex).

Une autre hormone importante est la somatomammotropine chorionique (aussi appelée "lactogène placentaire", ou encore "placental growth hormone"), une hormone peptidique apparentée à la GH qui dévie en partie le métabolisme maternel au profit du fœtus. Le placenta suffit largement à assurer l’équilibre endocrinien du fœtus, comme le prouve bien la formation d’un fœtus au corps normal, en absence de tête et donc d’hypophyse et d’hypothalamus. Le fœtus est toutefois dépendant de sa propre production de thyroxine, une hormone qui passe mal le placenta : l’hypothyroïdie congénitale n’est pas compensée par la mère et peut conduire à la débilité mentale.

Modifications du placenta en fin de grossesse
Les modifications du placenta en fin de grossesse indiquent probablement une diminution des échanges mère-fœtus. Les villosités deviennent plus fibreuses, la lame basale des capillaires fœtaux s’épaissit, des petits capillaires villositaires s’obstruent et il se produit des dépôts fibrinoïdes au niveau de la zone d’insertion de la plaque chorionique. Parfois, la dégénérescence fibrinoïde cause l’infarcissement d’un lac intervilleux ou d’un cotylédon entier, qui prend alors une coloration pâle.

L’amnion et le cordon

La jonction entre la peau du fœtus et l’amnion est l’anneau ombilical, à travers lequel passent les structures suivantes : la tige de connexion contenant le diverticule allantoïdien et les vaiseaux ombilicaux (2 artères et 1 veine), le sac jaune ou vitellin accompagné des vaisseaux vitellins, et le canal de connexion entre les cavités intra- et extra-embryonnaires. Le sac vitellin proprement dit occupe un petit espace entre l’amnion et la plaque chorionique.

Ensuite, la cavité amniotique s’aggrandit aux dépens de la cavité chorionique et l’amnion entoure et enveloppe les structures ci-dessus, formant le cordon ombilical. Le cordon contient le sac vitellin et les vaisseaux ombilicaux, et, en position plus proximale, il contient des anses grêles et l’allantoïde. A la fin du 3ième mois, la cavité chorionique disparaît par accolement de l’amnion et du chorion, alors que le sac vitellin se résorbe et se bouche. La cavité abdominale est trop petite pour loger les anses intestinales et il existe une hernie ombilicale physiologique, qui se résorbe normalement à la fin du 3ième mois. A ce moment, ne restent dans le cordon que les vaisseaux ombilicaux, entourés de la gelée de Wharton, un tissu lâche riche en protéoglycans dont la fonction serait de protéger les vaisseaux. Les vaisseaux ombilicaux sont très musculaires, ce qui leur permet de se spasmer rapidement lors du clampage du cordon. A la naissance, le cordon a un diamètre de 2 cm et une longueur de 50 à 60 cm. Un cordon trop long peut encercler le cou du fœtus ("circulaire" du cordon), habituellement sans conséquences, alors qu’un cordon trop court peut causer des difficultés lors de l’accouchement en causant un détachement prématuré du placenta.

Parfois, des brides fibreuses dans l’amnion peuvent former des bandes amniotiques autour de certaines parties du fœtus comme les membres ou les doigts. Il peut en résulter des amputations, des constrictions, ou autres anomalies. L’origine est probablement une lésion infectieuse ou toxique, suivie de la formation de tissu cicatriciel.

Le liquide amniotique

La cavité amniotique est remplie d’un liquide clair, aqueux, produit par les cellules amniotiques mais aussi par transsudation du plasma maternel. Le volume du liquide amniotique passe de 30 mL à 10 semaines, à 350 mL à 20 semaines, et entre 800 et 1000 mL à 37 semaines. En début de grossesse, l’embryon flotte, suspendu dans ce liquide qui le protège en absorbant les vibrations, en empêchant les adhésions entre l’embryon et l’amnion, et en facilitant les mouvements. Le liquide amniotique est remplacé toutes les 3 heures. A partir du 5ième mois, le fœtus en avale environ 400 mL/jour et l’urine fœtale passe dedans ; cette urine est comparable à de l’eau car les reins n’ont aucune fonction d’émonctoire avant la naissance. Lors de l’accouchement, le liquide amniotique est normalement clair. En cas de souffrance fœtale, du contenu du tube digestif fœtal (meconium) peut passer dans le liquide amniotique, qui devient trouble et verdâtre, ce qui est hautement anormal.
L’excès (1500-2000 mL) de liquide amniotique est appelé hydramnios alors que l’oligohydramnios décrit une diminution (moins de 400 mL). Les deux situations sont associées à une incidence accrue de malformations. Les causes d’hydramnios sont le diabète maternel (25%), et certaines malformations congénitales du système nerveux ou du système digestif qui empêchent le fœtus d’avaler le fluide amniotique. Une cause rare d’oligohydramnios est l’agénésie rénale. Dans 35% des cas, aucune cause n'est définie.

Les membranes fœtales et la gémelliparité

Deux tiers des jumeaux sont dizygotes ; l’incidence est de 7 à 11 pour mille naissances et augmente avec l’âge maternel. La cause est l’ovulation de deux ovocytes fertilisés par deux spermatozoïdes différents. Les zygotes ne sont pas plus apparentés que les frères et sœurs et suivent leur propre développement, avec deux placenta. Parfois, ces deux placentas sont proches et fusionnent, de même que les chorions. La fusion des deux placenta peut engendrer un mosaïcisme (chimérisme) des globules rouges, chaque fœtus possédant, en plus des siens, des globules rouges de l’autre fœtus.

Les autres jumeaux sont monozygotes, originaires d’un même oeuf fécondé, et l’incidence est de 3 à 4 pour mille. La cause est la division d’un zygote à un stade donné de son développement. Le stade le plus précoce est celui de deux cellules, où les deux zygotes se développement indépendamment l’un de l’autre avec leur propre placenta. La division de l’œuf se produit le plus souvent au stade de blastocyste, par division de la masse cellulaire interne : les embryons ont un placenta et une cavité chorionique commune mais deux cavités amniotiques séparées. Rarement, la séparation se produit au stade des deux feuillets, avant l’apparition de la ligne primitive et ces embryons ont tout en commun, y compris la cavité amniotique. Malgré le placenta commun, l’irrigation de chaque fœtus est le plus souvent équilibrée.

Les grossesses multiples ont vu leur fréquence augmenter ces dernières années suite à l’administration de gonadotrophines pour traiter l’infertilité, ainsi que comme conséquence de la technique FIVET (Fécondation In Vitro et Embryo Transfer).

Anomalies liées à la gémelliparité

Les jumeaux naissent souvent avant terme et sont à risque de malformations. Parfois, un des deux fœtus ne se développe pas bien et meurt après quelques mois, généralement vers la fin du premier trimestre. Le fœtus mort se dessèche, d’où le nom de fœtus papyracé. Un autre problème important est le syndrome de transfusion des jumeaux, qui survient dans 5 à 15% des cas de jumeaux vrais. Un des deux fœtus reçoit la majorité du débit sanguin placentaire, alors que l’autre est en état d’ischémie relative. Lorsque la division du fœtus survient plus tardivement que le stade de la ligne primitive, une division partielle du nœud ou de la ligne primitive est à l’origine de la formation de siamois, que l’on peut classer en fonction de la gravité de la fusion.

Les anomalies congénitales et le diagnostic prénatal

 

Sous les termes d’anomalies ou malformations de naissance ou congénitales, on décrit différentes altérations de structure, de comportement, de fonction ou du métabolisme qui sont présentes à la naissance (noter la différence entre anomalies congénitales et génétiques). La discipline médicale qui s’intéresse à ces anomalies est la tératologie (du grec « teratos », monstre). Des anomalies structurales importantes sont présentes chez 2-3% des nouveaux-nés vivants et on en découvre encore 2-3% avant l’âge de 4 ans. Les anomalies congénitales sont à l’origine de 21% des décès chez le nouveau-né. Dans 40-60% des cas, la cause est inconnue. On estime que les facteurs génétiques, anomalies chromosomiques ou mutations, rendent compte de 15% des cas alors que des facteurs d’environnement seraient impliqués dans 10% des cas et une combinaison génétique + environnement dans 20 à 25 % des cas. Les anomalies congénitales mineures sont fréquentes, environ 15%, et incluent par exemple, des petites oreilles, des taches pigmentées. Il faut savoir que ces malformations bénignes peuvent être l’indice de malformations plus graves passées inaperçues, et ainsi conduire à leur diagnostic.

Les différents types d’anomalies congénitales

Les malformations sont des anomalies structurales qui se produisent pendant l’organogenèse et peuvent résulter de facteurs génétiques, de l’environnement ou d’une combinaison des deux. La plupart ont leur origine entre la 3ième et la 8ième semaine de gestation. Les lésions destructives détruisent un tissu préalablement bien développé ; par exemple, des accidents vasculaires peuvent conduire à une atrésie intestinale par ischémie, ou des bandes amniotiques peuvent conduire à des amputations. Les déformations, comme le pied bot, sont souvent d’origine mécanique ; elles impliquent surtout l’appareil musculosquelettique et sont parfois réversibles.

Un syndrome polymalformatif consiste en une association d’anomalies qui ont une origine commune et correspondent à un diagnostic précis. En revanche, le terme d’association s’applique lorsque des malformations sont souvent trouvées ensemble, mais sans que la cause soit élucidée. Deux exemples d’association sont CHARGE, acronyme pour Colobomes, défect cardiaque (Heart), Atrésie des choanes, Retard de croissance, anomalies Génitales et anomalies de l’oreille (Ear), et VACTERL pour anomalies Vertébrales, Anale, Cardiaque, Trachéo-Oesophagienne, Rénale et des membres (Limbs). La définition des associations est importante car elle aide à classer et à identifier les causes, à définir les syndromes.

Les facteurs d’environnement

Jusqu’au début des années ’40, on pensait que la plupart des malformations congénitales étaient d’origine génétique. Puis on découvrit que la rubéole congénitale peut être une cause majeure d’anomalies, ce qui mit l’accent sur les facteurs d’environnement. Au début des années ’60, les anomalies induites par la thalidomide (surtout phocomélies, membres atrophiques) ont bien démontré que certains drogues peuvent passer la barrière placentaire et causer des malformations. Depuis lors, de nombreux tératogènes physiques, biologiques et chimiques ont été identifiés et quelques uns sont mentionnés ci-dessous.

Quelques « principes tératologiques » définissent la tendance d’un produit ou d’une situation à induire une malformation :
1. La susceptibilité dépend du génotype du fœtus et de la manière dont ce génotype interagit avec l’environnement. Le génome maternel est important, par exemple au niveau du métabolisme des drogues ou de la résistance aux agents infectieux.
2. La susceptibilité aux tératogènes dépend du stade de développement fœtal au moment de l’exposition à l’agent. La période la plus sensible est la période d’embryogenèse entre 3 et 8 semaines. Chaque organe possède une ou des périodes de sensibilité maximale. Ainsi, les fentes palatines peuvent être induites au stade de blastula (6 jours), à la gastrulation (14 jours), au début de la formation des membres (5ième semaine), ou lorsque le palais se ferme (7ième semaine). Cependant, il faut savoir que aucun moment du développement n’est vraiment sans risque.
3. Les malformations dépendent de la dose et de la durée d’exposition à l’agent tératogène.
4. Les tératogènes ont des mécanismes d’action spécifiques sur les tissus en développement, en affectant par exemple des voies de signalisation biochimique, l'apoptose, la prolifération cellulaire.
5. Le développement anormal peut se manifester par le décès de l’embryon, un retard de croissance, ou des désordres fonctionnels.


Agents infectieux.
De nombreux virus sont tératogènes, en particulier la rubéole, mais heureusement la vaccination des filles avant la puberté a réduit ce risque. Le CMV est souvent fatal pour le fœtus, mais peut aussi engendrer une méningo-encéphalite et un retard mental. Les virus de l’herpes simplex, de la varicelle et l’HIV peuvent aussi engendrer des anomalies. Une complication pour interpréter les données sur les infections virales est que l’hyperthermie en soi peut être tératogène (des cas d’anencéphalie ont été décrits). Parmi les protozoaires, c’est surtout la toxoplasmose qui est potentiellement tératogène si l’infection primaire se produit pendant la grossesse (viande mal cuite, crudités, contact avec des animaux domestiques, surtout les chats). La syphilis est devenue rare dans notre pays.

Radiations ionisantes.
Les radiations ionisantes sont un facteur tératogène bien connu, comme le prouvent de nombreuses études expérimentales chez l’animal, et les observations après le bombardement nucléaire de Hiroshima et Nagazaki et suite à l’accident de Chernobyl. Les radiations sont également mutagènes et peuvent induire des malformations via les cellules germinales (dans la génération suivante).

Agents chimiques.
Il est difficile de démontrer l’action tératologique éventuelle des médicaments parce que les études sont rétrospectives (la femme doit se souvenir des médicaments qu’elle a pris) et que le nombre de produits absorbés est multiple. Parmi les agents bien identifiés, rappelons la thalidomide, anciennement utilisée comme hypnotique et anti-nauséeux, et associée à la phocomélie (absence d’un segment de membre), et qui a trouvé plus récemment de nouvelles applications comme immunomodulateur. D’autres drogues tératogènes sont les anti-épileptiques : diphénylhydantoïne, l’acide valproïque et la triméthadione. Les anxiolytiques sont également suspects, ainsi que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, utilisés contre l’hypertension artérielle, et les anticoagulants antivitamine K. Le propylthiouracil et l’iodure de potassium peuvent induire de l’hypothyroïdie (goitre et retard mental), la streptomycine (antibiotique) peut engendrer une surdité, les sulfamidés (antibiotiques) peuvent induire l’ictère nucléaire, les tétracyclines (antibiotiques) induisent des anomalies des dents et des os, l’imipramine (antidépresseur) induit des malformations des membres, la quinine de la surdité et les amphétamines des fentes palatines et des anomalies cardiovasculaires. Même l’aspirine pourrait être toxique lorsqu’elle est ingérée à fortes doses.

Les drogues « récréationnelles » ne sont pas anodines. Si le LSD et le cannabis semblent peu toxiques, la cocaïne pourrait engendrer des malformations et l’alcool est une cause bien connue et importante de retard de croissance et de retard mental, un tableau connu comme syndrome alcoolique fœtal.

Le tabac n’engendre pas de malformation en soi, mais est une cause classique de retard de croissance intra-utérin par insuffisance placentaire, et de prématurité, et ces facteurs sont des causes majeures de retard psychomoteur. Enfin, l’acide 13-cis-rétinoïque, un analogue de la vitamine A largement prescrit pour l’acné et autres dermatoses, est un produit très tératogène, même lorsqu’il est prescrit sous forme de pommade.

Certaines vitamines prises en excès peuvent être nocives. C'est surtout le cas de la vitamine A.

Hormones.
Les anciens agents progestiniques ethisterone et norethisterone ont une action androgène et sont une cause de masculinisation des embryons féminins (augmentation de taille du clitoris, fusion des plis labiaux). Un analogue d’oestrogènes, le diethylstibestrol (DES), autrefois largement utilisé pour empêcher l’avortement spontané, augmente le risque de cancer du vagin et du col chez les filles des mères exposées. De plus, ces filles sont fréquemment atteintes de malformations de l’utérus et des annexes qui rendent les grossesses difficiles, voire impossibles.
Les oestrogènes de l’environnement sont également un sujet de préoccupation. On documente de plus en plus une diminution de la teneur en spermatozoïdes du sperme, une augmentation des malformations génitales masculines et d’autres anomalies qui pourraient être liées à une exposition à des dérivés industriels ou pesticides possédant une activité oestrogénique.

Maladies maternelles
C’est surtout le diabète qui est en cause. En plus du risque connu de macrosomie fœtale (augmentation du poids du fœtus) , le risque de malformations est multiplié environ par quatre en cas de diabète maternel ; des malformations très diverses et de gravité variable ont été décrites. Il ne semble pas que l’insuline ou le glucose en tant que tels sont responsables mais les malformations sont moins fréquentes si le diabète est bien équilibré. En plus du diabète déséquilibré, les hypoglycémies répétées sont dangereuses pour le foetus. Les agents hypoglycémiants oraux comme les sulfonylurées ou les biguanides sont impliqués comme tératogènes.

Déficits nutritionnels
Alors qu’il est possible d’induire des malformations congénitales chez l’animal par carences nutritionnelles, en particulier en vitamines, les arguments pour impliquer ces carences chez l’homme sont faibles. Toutefois, il est bien établi que la carence en iode induit une hypothyroïdie (crétinisme) et on suspecte fortement que la carence en acide folique contribue à augmenter l’incidence de malformations dysraphiques (spina bifida et autres).

Métaux lourds.
Depuis l’épisode de Minamata (Japon), on sait que le mercure organique est toxique pour le fœtus et engendre des symptômes neurologiques variés qui ressemblent à la paralysie cérébrale (infirmité motrice cérébrale). Le plomb est associé à l’avortement précoce et à des retards neurologiques.

Bien que les atteintes tératologiques se fassent via la mère, certains arguments épidémiologiques suggèrent que le père est parfois impliqué, fût-ce indirectement. Les mécanismes invoqués sont, entre autres, une toxicité par des produits véhiculés par le liquide séminal, la contamination de la mère par des toxiques véhiculés par le père (par ex. toxiques industriels).

Tératogènes associés à des malformations humaines
Agents infectieux

Rubéole: cataracte malformations cardiaques, surdité
CMV: microcéphalie, cécité, retard mental, mort fœtale
HSV: microphtalmie, microcéphalie, dysplasie rétinienne
Herpes zoster: hypoplasie des membres, retard mental, atrophie musculaire
HIV: microcéphalie, retard de croissance
Toxoplasme: hydrocéphalie, calcifications cérébrales, microphtalmie
Syphilis: surdité, retard mental

Agents physiques

Radiations: microcéphalie, anomalies des membres, spina bifida, …
Hyperthermie: anencéphalie

Agents chimiques

Thalidomide: défects de membres et cardiaques
Aminoptérine: anencéphalie, hydrocéphalie, fente palatine
Diphénylhydantoïne: syndrome de retard mental avec anomalies faciales
Acide valproïque: anomalies cardiaques, du tube neural, craniofaciales
Trimethadione: fente palatine, malformations cardiaques et des membres
Lithium: malformations cardiaques
Amphétamines: anomalies cardiaques, fente palatine
Coumariniques: chondrodysplasie, microcéphalie
ACE inhibiteurs: retard de croissance, mort fœtale
Cocaïne: microcéphalie, troubles de comportement, retard croissance
Alcool: syndrome alcoolique fœtal
Vit A: embryopathie à la vitamine A
Mercure organique: infirmité motrice cérébrale
Plomb: retard de croissance et mental

Hormones

Androgènes: masculinisation des filles
DES: malformations utérines, cancers vaginaux
Diabète maternel: malformations variées, macrosomie foetale

Le diagnostic prénatal

Au cours des dernières décennies, les progrès de la médecine périnatale ont été considérables et permettent de détecter des anomalies et, parfois, d'intervenir in utero.

Ultrasons

L'échographie bidimensionnelle couplée à l'échographie Doppler permet de former des images de bonne résolution et de visualiser le débit sanguin, les mouvements des valves cardiaques. Elle permet de déterminer l'age et la croissance foetale et facilite le suivi des grossesses, réduisant de manière significative les cas de mort de foetus à risque. Elle permet de détecter de nombreuses malformations.

Bien qu'aucune étude n'ait démontré une toxicité des ultrasons pour le foetus, certains pensent, sur base d'arguments incomplets, que la multiplication des examens échographiques comporterait un risque statistique de troubles du développement cérébral. Une attitude de bon sens est de considérer que l'examen échographique reste un examen médical et non une procédure de confort, et est donc à utiliser sur base d'indications médicales.

Dosages dans le serum maternel

Des recherches sur des marqueurs biochimiques du statut foetal ont conduit au développement de quelques tests, comme le dosage de l'alphafoetoprotéine (AFP). L'AFP, l'équivalent de l'albumine adulte, est produite par le foie foetal et atteint sa concentration sérique maximale vers 14 semaines. Elle passe le placenta et passe dans la circulation maternelle. Sa concentration dans le sérum maternal augmente pendant le second trimestre et décroît après 30 semaines. La concentration d'AFP augmente dans le liquide amniotique et dans le sérum maternal dans plusieurs malformations, surtout les déficits de fermeture du tube neural (dysraphies), mais aussi l'omphalocoele, le gastroschisis, l'extrophie vésicale et d'autres. A l'inverse, le taux d'AFP diminue en cas de trisomie 21 ou 18 et de triploïdie, anomalies qui sont aussi associées à une diminution des taux de HCG et de oestriol dans le sérum maternel, ce qui est à la base du "triple test" (AFP, HCG, oestril) réalisé pour les dépister.

Amniocentèse

Pour pratiquer l'amniocentèse, une aiguille est introduite dans la cavité amniotique sous contrôle échographique et 20-30 mL de liquide sont aspirés. En raison de cette quantité de liquide, cette procédure n'est guère réalisée avant 14 semaines. Le risque de perte foetale est de 1%, et inférieur lorsque l'amniocentèse est pratiquée dans des centres spécialisés. Le liquide amniotique ainsi prélevé est analysé (AFP, acetylcholinestérase). Les cellules foetales desquammées sont récupérées et utilisées pour analyses génétiques (caryotype et autres). Ces cellules se divisent lentement et il est nécessaire de les mettre en culture en présence de mitogènes avant de les utiliser, ce qui prend 8 à 14 jours et retarde d'autant le diagnostic.

Biopsie villositaire

Pour pratiquer une biopsie villositaire, une aiguille est introduite, par voie cutanée ou vaginale, dans la masse placentaire pour aspirer 5 à 30 mg de tissu villositaire. Ces cellules peuvent être analysées immédiatement, mais la précision des résultats est limitée par la fréquence relativement élevée des atypies chromosomiques dans le placenta normal. C'est pourquoi on sépare les cellules du centre mésodermique des cellules trophoblastiques par digestion à la trypsine, avant de les mettre en culture. Le nombre élevé de cellules obtenues fait que les analyses génétiques peuvent être réalisées après seulement 2 ou 3 jours, permettant un diagnostic plus rapide que par amniocentèse. Cependant, le risque pour le foetus est deux fois plus élevé et des études suggèrent qu'il existe un risque de malformation des membres.

En général, toutes ces procédures sont à réserver aux grossesses à risque, en particulier lorsque: 1) la mère a plus de 35 ans; 2) il existe une histoire de défect de fermeture du tube neural dans la famille; 3) une anomalie chromosomique affecte une grossesse antérieure; 4) un des parents est affecté d'une anomalie chromosomique; 5) la mère est porteuse d'une maladie liée à l'X.

La médecine foetale

Lors d'une anémie foetale importante, par exemple en cas d'incompatibilité Rh, des transfusions foetales peuvent être réalisées, via un cathéter introduit dans sa veine ombilicale sous contrôle échographique.

Le traitement des infections, des arythmies cardiaques foetales et autres problèmes médicaux est généralement administré à la mère et atteint le foetus par passage des médicaments à travers le placenta. Parfois, il est nécessaire d'administrer des médicaments directement au foetus, soit par injection intramusculaire ou via la veine ombilicale.

La chirurgie du foetus est possible dans certains cas, dans des centres spécialisés et lorsque l'indication est formelle. Lors d'obstruction de l'urètre, on peut être amené à insérer un cathéter dans la vessie. Le plus important est alors de faire un diagnostic précoce, avant que des lésions rénales par reflux ne s'installent. La chirurgie "ex utero" consiste à ouvrir l'utérus pour opérer directement sur le foetus. Elle a été utilisée pour réparer des hernies diaphragmatiques congénitales, pour enlever des kystes du poumon et réparer des lésions de type spina bifida. Les indications sont rares et réservées aux cas où le risque foetal est très important et où l'intervention elle-même n'entraîne pas de séquelles importantes.

Une curiosité est la cicatrisation de la peau foetale. Il est impossible de déceler la moindre trace d'une intervention sur un foetus, dont la peau se cicatrise parfaitement, contrairement à celle de la peau postnatale. Les raisons de ce phénomène nous échappent, mais il serait intéressant de les connaître pour en déduire des procédures aidant à une meilleure cicatrisation des tissus adultes.

Les cellules souches et la thérapie génique

Le foetus ne développe pas de compétence immunitaire avant 18 semaines de gestation, et il serait possible avant cette date de lui transplanter des tissus ou cellules sans engendrer de rejet. La recherche en cette matière est axée sur les cellules souches hématopoïétiques pour traiter des déficiences immunitaires ou hématologiques. La thérapie génique de maladies métaboliques héréditaires est aussi à l'étude, mais ces applications ne se traduiront pas en pratique clinique avant plusieurs années, probablement décennies.